Αξιολόγηση της θεραπευτικής ανταπόκρισης των ηπατικών μεταστάσεων από νευροενδοκρινείς όγκους με In-111 Octreotide μετά από υπερεκλεκτικό καθετηριασμό της ηπατικής αρτηρίας

Abstract

Purpose: The aim of this study is to evaluate the effectiveness of 111In-DTPA- Phe1-Octreotide infusions after selective catheterization of the hepatic artery in inoperable liver metastases by sst2 receptor-positive neuroendocrine tumours, due to the effect of 111In Auger electron emission, minimising in parallel the toxicity of non-target tissue. Methods: The average dose per session, administered monthly to each patient, was 4-7 GBq (17 cases in total). Repetitions did not exceed 12-fold, except in one case (15 sessions). Response assessment was classified according to the Response Evaluating Criteria in Solid Tumours (RECIST). CT/ MRI scans were performed as baseline before and after the end of treatment, and monthly ultrasound images for follow-up measurements. Toxicity (World Health Organization criteria) was measured using blood and urine tests of renal, hepatic and bone marrow function. Results: Complete response was achieved in one (5.9%) patient, partial response in eight (47.0%), and disease stabilization in three (17.7%) patients; five (29.4%) did not respond. A 32-month median survival time was estimated in 12 (70.5%) (Scheme10). Nine (9) of these twelve (12) patients had mean target diameter shrinkage from 144±81 to 60±59 mm. Grade 1 erythro-, leuko- and thrombo-cytopenia occurred in three (17.6%) cases. Conclusion: In unresectable metastatic liver lesions positive for somatostatin receptors, repeated transhepatic high doses of 111In-DTPA-Phe1-Octreotide show an effective therapeutic outcome. Given the locoregional modality character of the administration technique plus the extremely short range of 111In Auger and internal conversion electrons emission, no nephro-, liver- or myelo-toxicity has so far been observed.

Σκοπός: Η θεραπεία με επισημασμένα με 111In ανάλογα σωματοστατίνης, είναι αποδεδειγμένα μια αποτελεσματική μέθοδος θεραπείας των νευροενδοκρινών όγκων και κατά συνέπεια των μεταστάσεών τους, με την προϋπόθεση ότι οι όγκοι αυτοί διαθέτουν στην κυτταρική τους μεμβράνη υψηλή πυκνότητα υποδοχέων σωματοστατίνης. Ο σκοπός της διατριβής αυτής είναι η εκτίμηση τόσο της αποτελεσματικότητας της θεραπείας, όσο και της ασφάλεια της θεραπευτικής χορήγησης του 111In-DTPA- Phe1- Octreotide κατόπιν εκλεκτικού ή υπερεκλεκτικού καθετηριασμού της ηπατικής αρτηρίας, σε περιπτώσεις ανεγχείρητων ηπατικών μεταστάσεων από νευροενδοκρινείς όγκους. Υλικό - Μέθοδος: Μέχρι σήμερα στην εργασία αυτή έχουν συμμετάσχει 17 ασθενείς με νευροενδοκρινούς χαρακτήρα ηπατικές μεταστάσεις (14 άνδρες και 3 γυναίκες, με ηλικιακό φάσμα 26-70 έτη). Ο μέγιστος αριθμός συνεδριών ήταν δώδεκα (12), με εξαίρεση μια περίπτωση (15 συνεδρίες), με μεσοδιάστημα 5-6 εβδομάδων για να αποφευχθεί το φαινόμενο καταπληξίας σύμφωνα με πρόσφατες παρατηρήσεις μας.Η χορηγούμενη δόση ανά συνεδρία είναι σταθερή κυμαινόμενη στα 4-7 GΒq.Οι αναγκαίες προϋποθέσεις για να υποβληθούν οι ασθενείς στο ως άνω θεραπευτικό σχήμα ήταν οι εξής: 1) το ανοσοϊστολογικό πόρισμα του βιοπτικού υλικού να ήταν θετικό σε χρωμογρανίνη-Α, 2) το ολόσωμο σπινθηρογράφημα με 111Indium – Octreotide που είχε προηγηθεί, να ήταν θετικό (παθολογικό) για υπερέκφραση υποδοχέων σωματοστατίνης στον όγκο. Κριτήριο ήταν η πρόσληψη από τον όγκο να ήταν μεγαλύτερη από 30%, σε σχέση με το φυσιολογικό ηπατικό παρέγχυμα, χαρακτηριστικό που τον τοποθετεί στο στάδιο IV της οπτικής κλίμακας (σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρίας Πυρηνικής Ιατρικής), 3) οι εργαστηριακές εξετάσεις (αιματολογικές, κρεατινίνη, ηπατικές δοκιμασίες κτλ.) να ήταν αποδεκτές για τη χορήγηση του ραδιοφαρμάκου και 4) ο δείκτης Karnofsky να ήταν ≥ 60 και το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών > των 6 μηνών.Κατά την έναρξη της θεραπείας, όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε υπερηχογραφικό έλεγχο, CT ή / και MRI τομογραφία (εξετάσεις αναφοράς). Ο υπερηχογραφικός έλεγχος αποτέλεσε την βασική εξέταση παρακολούθησης στην θεραπευτική ανταπόκριση και επαναλαμβανόταν πριν και μετά από κάθε συνεδρία. Κατά το τέλος της θεραπείας πραγματοποιήθηκε επαναληπτική CT ή/και MRI τομογραφία.Η εκτίμηση της θεραπευτικής ανταπόκρισης των ασθενών στο παραπάνω θεραπευτικό σχήμα έγινε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Response Evaluating Criteria In Solid Tumours).Πριν από την έναρξη κάθε συνεδρίας και κατά τις τακτικές επανεξετάσεις των ασθενών, κρίθηκε απαραίτητος ο αιματολογικός έλεγχος, ο έλεγχος της ηπατικής και της νεφρικής λειτουργίας (e-GFR) και ο προσδιορισμός της χρωμογρανίνης-Α στο αίμα, με ραδιο-ανοσοβιολογική μέθοδο (RIA).Μετά την θεραπευτική χορήγηση του οκτρεοτιδίου ακολουθούσε δοσιμετρικός έλεγχος με αιμοληψία 2ώρου, 4ώρου, 8ώρου και 24ώρου και μέτρηση δειγμάτων των αποβαλλομένων επί 24ωρο ούρων σε μετρητή well type για τον υπολογισμό της απορροφούμενης δόσης στις ηπατικές βλάβες και στα κρίσιμα όργανα (νεφροί και μυελός των οστών).Οι ασθενείς μετέπειτα νοσηλεύονταν σε ειδικά θωρακισμένο δωμάτιο για ραδιοϊσοτοπικές θεραπείες, τουλάχιστον για τις επόμενες 24 ώρες. Αποτελέσματα - Συμπεράσματα:Τα κύρια στοιχεία που χαρακτηρίζουν αυτή τη μη τυχαιοποιημένη, κλινικά διενεργηθείσα ερευνητική μελέτη είναι τα ακόλουθα:(α) η επιβεβαίωση της αποτελεσματικότητας της επαναληπτικής χορήγησης υψηλών δόσεων της 111In-DTPA-Phe1-Octreotide, μετά από εκλεκτικό καθετηριασμό της ηπατικής αρτηρίας,(β) η διαπίστωση της μη επιβάρυνσης της νεφρικής λειτουργίας από τα ηλεκτρόνια Auger και Εσωτερικής Μετατροπής, λόγω της βραχείας εμβέλειας τους(γ) και το ότι η εν λόγω θεραπεία αφορά κυρίως σε μικρού (<3εκ.) και λιγότερο σε μετρίου μέγεθος μεταστατικούς όγκους του ήπατος, χωρίς ο αριθμός τους να αποτελεί κριτήριο για την εφαρμογή της.