Bioinformatics techniques and computational biology models

Abstract

Innovations in high-throughput genomic and proteomic technologies, such as ChIP-Seq, have enabled the collection of large amounts of data in order to simultaneously measure dependencies and regulations among genes on a genome-wide scale. Understanding the interactions between regulatory factors and their target genes in such regulatory networks and encoding the knowledge into Gene Regulatory Networks (GRNs) has the potential of providing an insight into the complex biological processes taking place in cells. Consequently, formal mathematical, statistical methods and computational techniques for modeling and simulation of GRNs become indispensable. The present dissertation represents new efficient combinatorial and stochastic models concerning the RNA-Protein Interaction (RIP) problem and aspects of mitochondrial dynamics. Preserving mitochondrial function is essential for standard wild-type aging. As mitochondrial dynamics have been implicated in the pathogenesis of several neurodegenerative diseases, including Parkinson's disease (PD) and Charcot-Marie-Tooth disease (CMT), the next step in our research involves the study of computational modeling of neurodynamics. In case of PD, we propose a new conceptual model for modelling the neural circuits of Basal Ganglia (BG). The proposed model, based on the Based on findings regarding Paradoxical Kinesia (PK) represents the BG function as four discrete circuits via a hybrid Multilayer Perceptron network (MLP). We also propose new neural network architecture for CMT automated clinical diagnosis. Meanwhile, medical innovation in the treatment of neurodegenerative disorders is directed towards optimizing treatments using integrated functional simulation in silico, assembling a customized computer model of the patient’s condition across multiple organ systems and length scales, and across time and environment. This dissertation presents a novel computational framework for facilitating and assessing complex integrative modeling of human physiology and pathophysiology of PD. Specifically, we propose formal ontologies of neuronal structure to provide the conceptual bridge between often disparate and fragmented neurological data. The proposed integrative multi-scale VPH model aims to bring the quantitative and predictive power of the mathematical sciences into the biological sciences, and to take advantage of an engineering approach to biological materials and a more systematic approach to the knowledge management of Parkinson’s multiscale physiological data. The proposed knowledge base has been developed in Protégé platform, defining the relations between biological data. For the assessment of the patient’s status with the appropriate treatment we design an expert system using a multilayer neural network. The proposed system will support physicians in the decision making regarding the assessment of patients with PD, providing different personalized treatment options. Early diagnosis combined with future drugs and prevention strategies will also delay or stop the onset or the progress of PD. This can be shifted directly to reduced costs of PD prevention and treatment. Latest studies demonstrate that a patient's quality of life deteriorates quickly if treatment is not instituted at or shortly after diagnosis. The main criterion for the evaluation is the diagnostic accuracy.

Η παρούσα διατριβή αφορά την ανάπτυξη μεθοδολογίας για τη δημιουργία μοντέλων βασισμένων σε οντολογίες, με σκοπό τη δομημένη αναπαράσταση της βιολογικής γνώσης και την κατηγοριοποίηση αυτής ως ένα σύνολο εννοιών, σχέσεων και ιδιοτήτων. Στόχος του προτεινόμενου μοντέλου είναι η αυτοματοποιημένη παροχή διάγνωσης κυρίως για ασθένειες των οποίων η κλινική αντιμετώπισή τους είναι συμπτωματική. Ως μελέτη περίπτωσης, το προτεινόμενο μοντέλο εφαρμόστηκε για την αυτοματοποιημένη διάγνωση και αποτελεσματική διαχείριση της νόσου του Πάρκινσον, η οποία αποτελεί τη δεύτερη σε συχνότητα νευροεκφυλιστική νόσο του νευρικού συστήματος. Η αναπαράσταση και επεξεργασία των βιολογικών δεδομένων πραγματοποιήθηκε με τη χρήση οντολογιών και υλοποιήθηκε με τη βοήθεια του υπολογιστικού εργαλείου Protégé.Τα τρία ερευνητικά βιολογικά προβλήματα που προέκυψαν κατά τη διαδικασία ανάπτυξης του μοντέλου αφορούν γονιδιακές αλληλεπιδράσεις. Συγκεκριμένα, στην πρώτη μελέτη περίπτωσης παρουσιάζεται ένα νέο μοντέλο αναπαράστασης των κλειστών δευτεροταγών δομών RNA ως ένα σύνολο επίπεδων μεταθέσεων. Ο προτεινόμενος αλγόριθμος, οποίος δημιουργεί μεταθέσεις των μορίων RNA με την ελάχιστη δυνατή εναλλαγή των θέσεων, μειώνει την υπολογιστική πολυπλοκότητα του προβλήματος σε O(n) και εφαρμόζεται σε ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα της σύγχρονης Βιοπληροφορικής, που αφορά την πρόβλεψη της τρισδιάστατης δομής των μορίων RNA. Στη συνέχεια παρουσιάζονται 2 νέοι στοχαστικοί αλγόριθμοι βασιζόμενοι στην άλγεβρα διεργασιών BioAmbients για τη σύνθεση και ενεργοποίηση των πρωτεϊνών. Στην πρώτη περίπτωση το προτεινόμενο μοντέλο αναπαριστά τις διεργασίες που λαμβάνουν χώρα κατά την αλληλεπίδραση του μορίου TLC1 RNA και της πρωτεΐνης Ku (RNA- Protein Interaction Problem). Στη δεύτερη περίπτωση, ο προτεινόμενος αλγόριθμος στοχεύει στη μοντελοποίηση της λειτουργίας των μιτοχονδριακών λειτουργιών, και συγκεκριμένα αφορά τη λειτουργία της συνένωσης δύο μιτοχονδρίων (mitochondrial fusion). Για το λόγο αυτό μοντελοποιήθηκε η αλληλεπίδραση μεταξύ των πρωτεϊνών Mfn1 και Mfn2 που βρίσκονται στην εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη και της πρωτεΐνης OPA1 που βρίσκεται στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη (Protein - Protein Interaction Problem).Τέλος, αναφορικά με τη νόσο Parkinson, προτάθηκε ένα νέο μοντέλο για τη μοντελοποίηση των νευρωνικών κυκλωμάτων των βασικών γαγγλίων του εγκεφάλου. Το προτεινόμενο μοντέλο, βασιζόμενο στα ερευνητικά αποτελέσματα του φαινομένου «Paradoxical Kinesia» αναπαριστά τη λειτουργία των βασικών γαγγλίων ως τέσσερα διακριτά κυκλώματα, μέσω ενός υβριδικού πολυστρωματικού νευρωνικού δικτύου (hybrid Multilayer Perceptron (MLP)).