Πρόληψη της καρδιοτοξικότητας από ανθρακυκλίνες με β-αποκλειστές και Α-ΜΕΑ σε ασθενείς με Hodgkin και non-Hodgkin λεμφώματα

Abstract

Background: Doxorubicin is the most potent and efficacious antineoplastic agent. However, the severe cardiotoxic effects of the anthracyclines limit their beneficial effect on survival in cancer patients. We designed this randomized trial to investi-gate the possible cardioprotective effects of metoprolol (b-adrenergic antagonist) and enalapril (angiotensin-converting enzyme inhibitor) combined with doxorubi-cin-based chemotherapy in patients with lymphoma.Subjects and methods: Patients with lymphoma were randomly assigned to re-ceive doxorubicin-based chemotherapy with metoprolol (group 1) or enalapril (group 2) or no additional treatment (group 3). Doppler echocardiographic exami-nations were performed and repeated measurements of left ventricular function were recorded. The primary end-points were: 1) the occurrence of doxorubicin-induced clinical or subclinical cardiotoxicity in lymphoma patients during the first year of chemotherapy (early cardiotoxicity), after concomitant administration with metoprolol or enalapril or no concomitant treatment and 2) the incidence of late cardiotoxicity (>1 year of follow-up including treatment period). Clinical cardiotoxic-ity was defined as the presence of congestive heart failure. Subclinical cardiotoxic-ity was classed as: 1) a difference of 10% between the left ventricular injection fraction values at each visit and the baseline value, and left ventricular ejection fraction <50% and 2) a change in systolic and diastolic left ventricular ejection frac-tion from the baseline.Results: One hundred twenty five patients were eligible for analysis (65 men), mean age 49 years (± SD 17.85 years). Forty two patients were randomly assigned to receive metoprolol, 43 to receive enalapril and 42 no treatment. Mean follow-up was 31 months (SD ± 17.7 months). One hundrend nine patients completed one year of follow-up (early cardiotoxicity), 64 patients 2 years, and 45 patients 3 years. Congestive heart failure developed in 6 (4.8%) patients. One patient received metoprolol, 2 received enalapril and 3 received no concomitant treatment (2=1.178, p=0.555). We observed 20 (16%) cases of early cardiotoxicity and 8 (7.3%) cases of late cardiotoxicity. No association was found between the presence of cardiotoxicity and concomitant treatment, type of lymphoma, gender, age, smoking status, or body mass index. The mean changes for all echocardiographic variables between groups did not differ significantly at any measuring time up to the early cardiotoxicity endpoint 12 months after baseline. The findings for late cardiotoxicity were similar. Only the E/A ratio of diastolic function was statistically significantly increased in the metoprolol group 30 and 42 months after treatment initiation (p=0.003 and p=0.005 respectively). The 17 adverse events recorded were distributed evenly across study groups. Metoprolol and enalapril were tolerated well in most patients.Conclusions: Doxorubicin in conventional doses for the treatment of lymphoma patients did not alter the systolic left ventricular function during the whole follow-up period. Metoprolol had a positive impact in diastolic left ventricular function.

Εισαγωγή, σκοπός: Η δοξορουβικίνη θεωρείται ένας από τους αποτελεσματικότερους αντινεοπλασματικούς παράγοντες, όμως η χρήση της περιορίζεται από την ανάπτυξη σοβαρής καρδιοτοξικότητας. Σκοπός της μελέτης είναι να διερευνηθεί η πιθανή πρόληψη της καρδιοτοξικότητας από δοξορουβικίνη με συγχορήγηση φαρμάκων όπως η μετοπρολόλη (β-αποκλειστής) και η εναλαπρίλη (αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης) σε ασθενείς με λεμφώματα.Ασθενείς και μέθοδοι: Ασθενείς με Hodgkin (HL) και non-Hodgkin λέμφωμα (NHL) που έλαβαν χημειοθεραπεία με δοξορουβικίνη τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ταυτόχρονα με την δοξορουβικίνη, μετοπρολόλη (ομάδα 1), εναλαπρίλη (ομάδα 2) ή καθόλου θεραπεία (ομάδα 3). Στους ασθενείς πραγματοποιήθηκαν υπερηχοκαρδιογραφήματα και έγινε συνεχής καταγραφή των παραμέτρων της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν: 1) η επίπτωση της κλινικής ή υποκλινικής καρδιοτοξικότητας σε ασθενείς με λέμφωμα κατά τη διάρκεια του 1ου χρόνου από την έναρξη της χημειοθεραπείας με δοξορουβικίνη (πρώιμη καρδιοτοξικότητα), μετά από ταυτόχρονη θεραπεία με μετοπρολόλη ή εναλαπρίλη, σε σύγκριση με τη μη λήψη φαρμακευτικής αγωγής και 2) η επίπτωση της όψιμης καρδιοτοξικότητας (>1χρόνο από την έναρξη της χημειοθεραπείας με δοξορουβικίνη). Ως κλινική καρδιοτοξικότητα ορίστηκε η παρουσία συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Ως υποκλινική καρδιοτοξικότητα ορίστηκε: 1) η ελάττωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) > 10% ανάμεσα σε δύο μετρήσεις και με τιμή κλάσματος εξώθησης (EF) στη δεύτερη μέτρηση <50% (καρδιακό συμβάν) και 2) μια αλλαγή στις συστολικές και διαστολικές παραμέτρους της αριστερής κοιλίας σε σχέση με τις παραμέτρους πριν από την έναρξη της ΧΜΘ.Αποτελέσματα: 125 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη (65 άνδρες), μέσης ηλικίας 49 έτη (± SD 17,85 έτη). Σαράντα δύο ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα 1, 43 ασθενείς στην ομάδα 2 και 40 ασθενείς στην ομάδα 3. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης των ασθενών ήταν 31 μήνες (SD ± 17.7 μήνες). Εκατόν εννέα ασθενείς συμπλήρωσαν 1 χρόνο παρακολούθησης (πρώιμη καρδιοτοξικότητα), 64 ασθενείς 2 χρόνια και 45 ασθενείς 3 χρόνια. Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια παρουσιάστηκε σε 6 (4,8%) ασθενείς. Ένας ασθενής είχε λάβει μετοπρολόλη, 2 είχαν λάβει εναλαπρίλη και 3 δεν είχαν λάβει καμία θεραπεία (χ2=1.178, p=0.555). Είκοσι ασθενείς (16%) εμφάνισαν καρδιοτοξικότητα κατά τη διάρκεια του 1ου χρόνου παρακολούθησης (πρώιμη καρδιοτοξικότητα) και 8 ασθενείς (7.3%) μετά τον 1ο χρόνο παρακολούθησης (όψιμη καρδιοτοξικότητα). Δε βρέθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην παρουσία καρδιοτοξικότητας και: 1. θεραπείας με μετοπρολόλη ή εναλαπρίλη, 2. τύπου λεμφώματος, 3. φύλου, 4. ηλικίας, 5. καπνίσματος, 6. δείκτη μάζας σώματος. Ο μέσος όρος όλων των υπερηχοκαρδιογραφικών μεταβλητών (συστολικών και διαστολικών) ανάμεσα στις 3 ομάδες δε διέφερε στατιστικά σημαντικά κατά τη διάρκεια του 1ου χρόνου παρακολούθησης των ασθενών. Παρόμοια ήταν τα ευρήματα και για την υπόλοιπη περίοδο παρακολούθησης των ασθενών. Όμως το κλάσμα E/A της διαστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας ήταν στατιστικά σημαντικά αυξημένο στην ομάδα της μετοπρολόλης 30 και 42 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (p=0.003 και p=0.005 αντίστοιχα). Οι 17 ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες καταγράφηκαν διανεμήθηκαν ομοιόμορφα και στις 3 ομάδες. Η μετοπρολόλη και η εναλαπρίλη ήταν καλά ανεκτές.Συμπεράσματα: Η δοξορουβικίνη στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις σε ασθενείς με λέμφωμα δεν επηρέασε τη συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας στην πρώιμη και όψιμη φάση της θεραπείας. Η μετοπρολόλη έδειξε ότι μπορεί να έχει θετική επίδραση στη διαστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας πολύ όψιμα.