Επίδρασις των αντισωμάτων έναντι της γαγγλιοσίδης GMI στα εκφυλιστικά νοσήματα του κεντρικού νευρικού συστήματος και η σημασία της στην θεραπευτική αντιμετώπιση των νόσων αυτών

Abstract

The aim of the present investigation was to determine the levels of anti-GM1 IgM in the sera of patients suffering from several types of dementia, including A.D, multiple sclerosis (MS), Parkinson’s disease (PD), motor neuron disease (MND) as well as with olivo-ponto-cerebellar atrophy. The levels of anti-GM1 IgM have also been correlated with other anti-ganglioside antibodies such as anti-GD1b IgM and anti-GQb IgM, as well as with clinical parameters, in order to find out a possible role in the pathogenesis of the examined degenerated disorders and their role in the therapeutic approach. For the determination of the concentrations of the three anti-ganglioside antibodies, the Elisa technique was used. 103 demented patients have been examined. They suffered from several types of dementia including Alzheimer’s disease and had a mean age of 71.3±8.4. 60 healthy individuals with a mean age of 71.3±7.4 have also been examined for the presence of anti-ganglioside antibodies in their sera. 36% (Ν=37) of the patients suffered from vascular dementia, 23% (Ν=24) from the frontotemporal type, 17% (Ν=18) from A.D and in a lesser extent from pseudodementia (dementia due to depression) and Lewy Body dementia (LBDD). 66% (Ν=68) of the examined patients revealed pathological levels of antiGM1 IgM (37.7±8.9 EU/ml), 35% (Ν=36) anti-GD1b IgM (30.6±3.7 EU/ml) and only 9% (Ν=9) had increased concentrations of anti-GQ1b IgM. The healthy individuals demonstrated in their sera no pathological levels of either of the three antibodies (p=0.0005). The concentrations of the three anti-ganglioside antibodies have then been correlated with the age of the patients, the grade of cognitive impairment and the type of the disease. According to the results, patients with ages of 66-75 and 76-86 years revealed the highest anti-GM1 IgM concentrations (28.0±11.2 EU/ml and 37.0±9.1 EU/ml) (p=0.0005). There was no significant comparison with anti-GD1b and anti-GQ1b IgM (p>0.05) 305 Correlating the levels of the investigated antibodies with the grade of cognitive impairment, the present research revealed that patients with severe cognitive impairment (MMSE 1-18/30) demonstrated the most increased levels of anti-GM1 IgM (37.9±8.9 EU/ml) (p=0.0005). There was no correlation with anti-GD1b IgM or anti-GQ1b IgM. According to this investigation there was a border-correlation (but not very significant) between the types of dementia and the anti-GM1 IgM (p=0.048). 37% of the patients with concentrations between 26-61 EU/ml suffered from vascular dementia, 35% with an intermediate border-concentration suffered from vascular and 35% from frontotemporal type, while 36% with mixed dementia or A.D revealed normal levels. There was no significant correlation with anti-GQ1b IgM, whereas an important correlation was found with the anti-GD1b IgM levels. Patients with anti-GD1b levels of 27.4±8.4 EU/ml suffered from A.D, patients with an intermediate border concentration of anti-GD1b suffered from mixed dementia, while patients with vascular dementia revealed normal concentrations of anti-GD1b IgM (p0.05), whereas the results demonstrated that patients with severe disability (EDSS 4-6) had a long duration of the MS (8.9-14 years). 306 No significant correlation was also found between levels of antibodies and the therapeutic approach. In Parkinson’s disease (PD) 44 patients have been examined, with an age of 67.0±11.9 years and 44 healthy individuals of a common age (63.5±11.3 years). The patients demonstrated mean scores in UPDRS III: 17.0±14.9, in UPDRS I: 2.7±2.5 and a mild cognitive impairment (MMSE: 24.2±7.5/30). None of the healthy controls revealed pathological levels of the three anti-ganglioside antibodies compared with the patients (p=0.0005), who demonstrated at 68% (Ν=30) pathological levels of anti-GM1 IgM (32.4±5.9 EU/ml), 34% (N=15) had also increased concentrations of anti-GD1b IgM (27.3±1.6 EU/ml), whereas none of them revealed pathological levels of anti-GQ1b IgM in their sera. Comparisons with the age of the patients, with the type of the therapy as well as with the grade of disability revealed no significant correlations (p>0.05). Comparisons of the anti-ganglioside antibodies with the grade of cognitive impairment revealed that patients with mild (UPDRS I:4-6, MMSE: 16-25/30) or severe cognitive impairment (UPDRS I:7-9, MMSE: 0-15/30) demonstrated the most increased concentrations of anti-GM1 IgM (25-33 EU/ml) (p0.05). The levels of the investigated anti-ganglioside antibodies have also been compared with the levels in the sera of patients suffered from other degenerative disorders of the central nervous system. These patients revealed higher levels of anti-GM1 IgM (34.7±10.2 EU/ml) correlated with the demented patients, as wells with the MS- or PD-patients. Due to the small number of patients with MND or olivo-ponto-cerebellar atrophy, more conclusions could not be made. However the present comparison revealed that the highest concentrations of anti-GD1b IgM 307 demonstrated patients suffered from MS (27.5±9.7 EU/ml), whereas antiGQ1b IgM have been determined only in normal levels. Αccording to the present results, anti-ganglioside antibodies are indicative for the neurodegeneration. The investigation of the gangliosides and the antibodies against these molecules is the key for understanding the exact role of glycosphingolipids in the pathogenesis of neurodegenerative diseases of the CNS.

Ο στόχος της παρούσας έρευνας ήταν η διερεύνηση των επιπέδων των αντισωμάτων έναντι της γαγγλιοσίδης GM1 στον ορό ασθενών πασχόντων από διάφορες μορφές άνοιας, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Alzheimer, πολλαπλή σκλήρυνση, νόσο του Parkinson, καθώς και με νόσο του κινητικού νευρώνα και ελαιο-γέφυρο-παρεγκεφαλιδική εκφύλιση. Τα επίπεδα των anti-GM1 IgM συγκρίθηκαν με τις συγκεντρώσεις άλλων δυο αντι-γαγγλιοσιδικών αντισωμάτων των anti-GD1b IgM και anti-GQ1b IgM και εν συνεχεία με διάφορα κλινικά στοιχεία των ασθενών προκειμένου να διεξαχθεί κάποιο συμπέρασμα γύρω από το ρόλο αυτών των αντι-γαγγλιοσιδικών αντισωμάτων στην αιτιοπαθογένεια των εξεταζόμενων νόσων καθώς και στη θεραπευτική αντιμετώπισή τους. O προσδιορισμός των αντι-γαγγλιοσιδικών αντισωμάτων στον ορό των ασθενών και των υγιών μαρτύρων πραγματοποιήθηκε με την ανοσοενζυμική τεχνική Elisa. Εξετάστηκαν 103 ασθενείς πάσχοντες από διάφορες μορφές άνοιας συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Alzheimer (A.D) ηλικίας 71.3±8.4 έτη και 60 υγιείς μάρτυρες ηλικίας 71.3±7.4 έτη. 36% (Ν=37) εκ των ασθενών έπασχαν από αγγειακή άνοια, 23% (Ν=24) από μετωποκροταφική άνοια, 17% (Ν=18) από A.D και σε μικρότερα ποσοστά από ψευδοάνοια (άνοια λόγω κατάθλιψης) και από άνοια με νόσο των διάχυτων σωματίων του Lewy. Από τους ασθενείς αυτούς 66% (Ν=68) σημείωσαν παθολογικά επίπεδα των anti-GM1 IgM (37.7±8.9 EU/ml), 35% (Ν=36) παθολογικά antiGD1b IgM (30.6±3.7 EU/ml), ενώ μόνο 9% (Ν=9) εμφάνισαν υψηλές συγκεντρώσεις των anti-GQ1b IgM. Η ομάδα των υγιών μαρτύρων δεν εμφάνισε παθολογικά επίπεδα σε κανένα από τα τρία αντι-γαγγλιοσιδικά αντισώματα (p=0.0005). Οι συγκεντρώσεις των αντισωμάτων συγκρίθηκαν κατόπιν με την ηλικία των ασθενών, το βαθμό της ανοϊκής διαταραχής και με τη μορφή της νόσου. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα οι ασθενείς ηλικίας 66-75 ετών και 76-86 ετών εμφάνισαν τις υψηλότερες συγκεντρώσεις στα anti-GM1 IgM 301 (28.0±11.2 EU/ml και 37.0±9.1 EU/ml αντίστοιχα) (p=0.0005), σε σχέση με νεώτερους ασθενείς. Αντίθετα δεν διαπιστώθηκε κάποια συσχέτιση με τα άλλα δυο αντι-γαγγλιοσιδικά αντισώματα (p>0.05). Συγκρίνοντας τα επίπεδα των αντισωμάτων με το βαθμό της ανοϊκής διαταραχής διαπιστώθηκε ότι, ασθενείς με βαριά άνοια (MMSE 1-18/30) είχαν τις υψηλότερες συγκεντρώσεις anti-GM1 IgM (37.9±8.9 EU/ml) (p=0.0005). Αντιθέτως δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ ανοϊκής διαταραχής με τα anti-GD1b IgM και anti-GQ1b IgM. Τέλος από τη σύγκριση των τριών αντι-γαγγλιοσιδικών αντισωμάτων με τις μορφές άνοιας βρέθηκε οριακή και επομένως μη αξιολογήσιμη συσχέτιση (p=0.048) με τα anti-GM1 IgM, όπου 37% των ασθενών με συγκεντρώσεις 26-61 EU/ml έπασχαν από αγγειακή άνοια, 35% με οριακή συγκέντρωση έπασχαν τόσο από αγγειακή όσο και μετωποκροταφική άνοια, ενώ 36% με μεικτή ή αγγειακή άνοια είχαν φυσιολογικά επίπεδα στα παραπάνω αντισώματα. Δεν βρέθηκε κάποια συσχέτιση των μορφών της άνοιας με τα anti-GQ1b IgM, ενώ σημαντική ήταν η συσχέτιση με τα anti-GD1b IgM όπου διαπιστώθηκε ότι, ασθενείς με υψηλά anti-GD1b (27.4±8.4 EU/ml) έπασχαν από A.D, με οριακή συγκέντρωση εμφάνισαν την μεικτή μορφή και με φυσιολογικά επίπεδα anti-GD1b IgM έπασχαν από αγγειακή άνοια (p0.05). Αντιθέτως βρέθηκε ότι, 302 ασθενείς με βαριά αναπηρία (EDSS 4-6) είχαν μεγάλη διάρκεια της νόσου (8.9-14 έτη). Τέλος δεν βρέθηκε κάποια συσχέτιση των επιπέδων των εξετασθέντων αντισωμάτων με την μορφή της νόσου ούτε με τη θεραπευτική αγωγή. Στην νόσο του Parkinson εξετάστηκαν 44 ασθενείς ηλικίας 67.0±11.9 έτη και 44 υγιείς μάρτυρες ηλικίας 63.5±11.3 έτη. Οι ασθενείς εμφάνισαν μέσο όρο στην κλίμακα UPDRS III: 17.0±14.9, στην UPDRS I: 2.7±2.5 και μια μέτρια ανοϊκή διαταραχή (MMSE: 24.2±7.5/30). Όλοι οι μάρτυρες δεν παρουσίασαν παθολογικές συγκεντρώσεις των αντι-γαγγλιοσιδικών αντισωμάτων σε σχέση με τους ασθενείς (p=0.0005), οι οποίοι σημείωσαν κατά 68% (Ν=30) παθολογικά επίπεδα των anti-GM1 IgM (32.4±5.9 EU/ml), 34% (N=15) είχαν αυξημένες συγκεντρώσεις anti-GD1b IgM (27.3±1.6 EU/ml), ενώ δεν σημείωσαν παθολογικά επίπεδα anti-GQ1b IgM. Συγκρίνοντας τις συγκεντρώσεις των τριών αντι-γαγγλιοσιδικών αντισωμάτων με την ηλικία των ασθενών, με την μορφή θεραπείας και τη βαρύτητα της νόσου, δεν διαπιστώθηκαν σημαντικές συσχετίσεις (p>0.05). Από τη σύγκριση με το βαθμό ανοϊκής διαταραχής, διαπιστώθηκε ότι, ασθενείς με μέτρια (UPDRS I: 4-6, MMSE: 16-25/30) είτε σοβαρή γνωστική έκπτωση (UPDRS I: 7-9, MMSE: 0-15/30) σημείωσαν τις πιο υψηλές συγκεντρώσεις anti-GM1 IgM (25-33 EU/ml) (p0.05). Τα επίπεδα των παραπάνω αντι-γαγγλιοσιδικών αντισωμάτων συγκρίθηκαν τέλος με τα αντίστοιχα επίπεδα σε άλλα εκφυλιστικά νοσήματα του κεντρικού νευρικού συστήματος, την νόσο του κινητικού νευρώνα και την ελαιο-γέφυρο-παρεγκεφαλιδική αταξία. Οι ασθενείς της ομάδας ΚΝΣ-2 παρουσίασαν τις υψηλότερες συγκεντρώσεις anti-GM1 IgM (34.7±10.2 EU/ml) σε σχέση με τις άλλες κατηγορίες. Ωστόσο, λόγω του μικρού αριθμού ασθενών δεν κατέστη δυνατή πιο ενδελεχής σύγκριση. Ως προς τα anti-GD1b IgM τα υψηλότερα επίπεδα εμφάνισαν οι ασθενείς με Σ.Κ.Π (27.5±9.7 EU/ml). Τέλος όσον αφορά τα αντισώματα έναντι της 303 γαγγλιοσίδης GQ1b ανιχνεύτηκαν μόνο φυσιολογικές συγκεντρώσεις ανεξαρτήτως νόσου. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας έρευνας τα τρία εξεταζόμενα αντι-γαγγλιοσιδικά αντισώματα, τα οποία παράγονται στα πλαίσια μιας φλεγμονώδους αντίδρασης που ενεργοποιείται στα εκφυλιστικά και απομυελινωτικά νοσήματα του ΚΝΣ, αποτελούν έναν ασφαλή δείκτη της νευρωνικής εκφύλισης. Η διασαφήνιση του ρόλου των γαγγλιοσιδών στη αιτιοπαθογένεια των παραπάνω νοσημάτων, ανοίγει νέους ορίζοντες ακόμη και για τη θεραπευτική προσέγγιση αυτών.