Παράγοντες κινδύνου για λεμφώματα της παιδικής ηλικίας

Abstract

Hodgkin’s (HL) and non-Hodgkin’s (NHL) lymphoma are a diverse group of clinical pathologic entities that comprise numerous histological subtypes as a result of malignant transformation of lymphocytes. The aim of the study was : 1) to estimate the incidence and epidemiological profile of childhood (0-14 years) Hodgkin’s lymphoma in Greece derived by the National Registry for Childhood Hematologic Malignancies (NARECHEM), on the basis of all 95 newly diagnosed cases during a 7-year period. 2) to investigate whether single nucleotide polymorphisms (SNPs) in genes involved in the Th1/Th2 pathway are associated with risk for childhood lymphoma. Seventy-one of these cases were individually age and gender matched to an equal number of controls. A total of 85 children (1m-14y old), 37 with Hodgkin (HL) and 48 with non-Hodgkin lymphoma (NHL) diagnosed through a national Greek network of childhood Haematology-Oncology Units, during a 7-year period, along with 85 control children were enrolled in the study. The incidence of childhood Hodgkin Lymphoma reached a relatively high figure of 7.8 per million children-years, with an age distribution (2.2 for children 0-4; 6.3 for those 5-9 and 13.9 for those 10-14 years old) and male to female ratio (1.7:1) similar to that reported from other cancer registries. Childhood Hodgkin’s lymphoma was more common among children living in less crowded quarters {odds ratio (OR): 6.5 and 95% confidence intervals (95 % CI): 1.4-30.7}, among those who have changed residence 60 to 18 months before the onset of the index disease (OR: 4.4, and 95% CI = 1.4-14.0), among those whose families owned a cat (OR: 5.5, 95% CI = 1.2-25.6) but not among those whose families owned a dog and marginally more common, among those with a history of infectious mononucleosis (OR: 5.0, 95% CI = 0.6-42.8). Analysis of SNPs genotypes revealed that the CD14 −159 C>T polymorphism was associated with significantly increased risk for HL regarding both the CT and CC genotypes (ORCT: 3.76; 95% CI, 1.00-14.16; p=0.05, ORCC: 5.36; 95% CI, 1.30-22.14; p=0.02). Increased susceptibility for NHL was found for the IL-18−137 G>C polymorphism with the CC genotype comparing with controls (ORCC: 3.78 95% CI, 0.87- 16.38; p= 0.08). None of the other single nucleotide polymorphisms investigated in our study was associated with risk for HL or NHL. Our results point to infectious agent(s) as playing an etiological role but do not allow discrimination among the delayed establishment of the herd immunity hypothesis, the population mixing hypothesis or that invoking transmission of the agent(s) from the nonhuman reservoir. Furthermore, our findings support evidence that genetic variation in the CD14-159 loci is associated with childhood Hodgkin’s lymphoma risk. Specific single nucleotide polymorphisms in the IL18-159 loci may play a role in the susceptibility to childhood non-Hodgkin’s lymphoma development. Further studies are needed to confirm genetic associations and clarify the genetic and biologic basis underlying these findings.

Tα λεµφώµατα αποτελούν το τρίτο κατά σειρά συχνότητας κακόηθες νόσηµα της παιδικής ηλικίας. ∆ιακρίνονται σε δύο µεγάλες κατηγορίες: στο Hodgkin και non-Hodgkin λέµφωµα. Σκοπός της διατριβής είναι: α) η εκτίµηση για πρώτη φορά για της επίπτωσης και των επιδηµιολογικών χαρακτηριστικών του παιδικού λεµφώµατος Hodgkin στην Ελλάδα όπως προκύπτει από τις συνολικά 95 νέες περιπτώσεις που διεγνώσθησαν κατά την επταετία 1996-2002 και προέρχονται από το Ελληνικό Αρχείο Καταγραφής Παιδικών Αιµατολογικών Κακοηθειών (NARECHEM), β) η διερεύνηση του ρόλου της γενετικής προδιάθεσης στην εµφάνιση λεµφώµατος Hodgkin. Ειδικότερα µελετήθηκε αν απλοί γενετικοί πολυµορφισµοί (SNPs) των γονιδίων των κυτοκινών (IL4, IL4R, IL6, IL10, IL12, IL18, TNFα, IFNγ, CD14), συνδέονται µε αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης παιδικού λεµφώµατος Hodgkin. Το υλικό της µελέτης τύπου ασθενών-µαρτύρων αποτελείται από 71 παιδιά ηλικίας 0-14 ετών, µε πρωτοδιαγνωσµένη νόσο Hodgkin και ίσο αριθµό µαρτύρων εξοµοιωµένων κατά φύλο και ηλικία (+/-6 µήνες). Ειδικά εκπαιδευµένοι συνεντευκτές κατέγραψαν κατόπιν προσωπικής συνέντευξης µε τους γονείς όλων των βασικών περιπτώσεων και των µαρτύρων κοινωνικοοικονοµικές, δηµογραφικές και βιοϊατρικές µεταβλητές µε την χρήση προκωδικοποιηµένων ερωτηµατολογίων. Η στατιστική ανάλυση έγινε µε εφαρµογή της µεθόδου της δεσµευµένης λογαριθµιστικής εξάρτησης και οι συσχετίσεις εκφράστηκαν ως προτυπωµένοι σχετικοί κίνδυνοι (ΣΚ) και 95% όρια αξιοπιστίας. Επίσης, αναλύσαµε τον γονότυπο 37 παιδιών µε Hodgkin (HL) και 48 µε non- Hodgkin (NHL) λέµφωµα ηλικίας 1 µήνα έως 14 ετών, µαζί µε 85 µάρτυρες εξοµοιωµένους κατά ηλικία και φύλο που υπέφεραν από ήπιες νοσολογικές καταστάσεις. Η γονοτυπική ανάλυση έγινε για 10 SNPs εννέα γονιδίων µε σηµαντικό ρόλο σε ανοσορυθµιστικούς οδούς (IL4, IL4R, IL6, IL10, IL12, IL18, T Fα, IF γ, CD14). Η επίπτωση του παιδικού λεµφώµατος Hodgkin εκτιµάται σε 7,8 νέες περιπτώσεις ανά 1.000.000 άνθρωπο-έτη, µε ηλικιακή κατανοµή 2,2 για τα παιδιά ηλικίας 0-4 ετών, 6,3 για τα παιδιά ηλικίας 5-9 ετών και 13,9 για τα παιδιά ηλικίας 10-14 ετών και µε αναλογία φύλου 1,7:1. Συγκριτικά µε την επίπτωση έχει περιγραφεί από σε χώρες που διαθέτουν εθνικά αρχεία καταγραφής νεοπλασµάτων η επίπτωση της νόσου Hodgkin στην Ελλάδα είναι σχετικά υψηλή. Στη χώρα µας το παιδικό λέµφωµα Hodgkin είναι συχνότερο µεταξύ των παιδιών που ζουν σε συνθήκες χαµηλού συγχρωτισµού (ΣΚ: 6,5 και 95% Όρια Αξιοπιστίας: 1,4-30,7), καθώς και µεταξύ των παιδιών που έχουν αλλάξει κατοικία 60 έως 18 µήνες πριν τη διάγνωση του λεµφώµατος (ΣΚ: 4,4, και 95% Όρια Αξιοπιστίας: 1,4- 14,0). Επίσης η νόσος είναι συχνότερη µεταξύ παιδιών των οποίων οι οικογένειες διαθέτουν κατοικίδιο γάτα (ΣΚ: 5,5, 95% ΟΑ: 1,2-25,6) σε αντίθετες µε εκείνες που διαθέτουν σκύλο. Τέλος το παιδικό λέµφωµα Hodgkin είναι οριακά συχνότερο ανάµεσα σε παιδιά µε ιστορικό λοιµώδους µονοπυρήνωσης (ΣΚ: 5,0 και 95% ΟΑ: 0,6-42,8). Η ανάλυση των SNPs γονοτύπων έδειξε ότι ο πολυµορφισµός CD14 −159 C>T σχετίζεται µε στατιστικά σηµαντικά υψηλό κίνδυνο για λέµφωµα Hodgkin για τους γονοτύπους CC και CT (ΣΚCC: 5,36; 95% ΟΑ: 1,30-22,14; p=0,02, ΣΚCT: 3,76; 95% ΟΑ: 1,00-14,16; p=0,05). Μία ενδεικτική συσχέτιση µεταξύ του πολυµορφισµού IL-18−137 G>C , του γονότυπου CC και του λεµφώµατος NHL δεν φθάνει εντούτοις τα όρια στατιστικής σηµαντικότητας (ΣΚCC, 3,78; 95% ΟΑ: 0,87-16,38; p=0,08). Συµπερασµατικά, τα αποτελέσµατα δείχνουν ότι ενδεχοµένως κάποιος λοιµώδης παράγοντας παίζει αιτιολογικό ρόλο για την εµφάνιση λεµφώµατος Hodgkin στα παιδιά αλλά η µελέτη µας δεν επιτρέπει τη διάκριση µεταξύ της υπόθεσης καθυστερηµένης εγκατάστασης συλλογικής ανοσίας, της υπόθεσης της πληθυσµιακής ανάµιξης ή της προκαλούµενης µετάδοσης του παράγοντα από µη-ανθρώπινη πηγή. Όσον αφορά την γενετική προδιάθεση, τα αποτελέσµατα της µελέτης αυτής δείχνουν ότι γενετική ποικιλοµορφία στον γονιδιακό τόπο CD14-159 µπορεί να σχετίζεται µε τον κίνδυνο λεµφώµατος Hodgkin στα παιδιά. Τα αρχικά αυτά ευρήµατα χρειάζεται να επιβεβαιωθούν περαιτέρω σε µεγάλες πολυκεντρικές µελέτες σε συνδυασµό µε τον ορολογικό προσδιορισµό των κυτοκινών οι οποίες µπορούν να προσφέρουν πληροφορίες για την υποκείµενη βιολογική βάση της νόσου.