Συσχέτιση ευαισθησίας τασεοϋποδοχέων με βλάβες στα όργανα στόχους σε υπερτασικούς ασθενείς

Abstract

Baroreceptor reflex sensitivity (BRS) is an important factor in the homeostatic regulation of the cardiovascular system. Its significance in the short-term regulation of blood pressure (BP) is well established, but there is growing evidence that its alteration also contributes toward the development of hypertension. However, the prognostic significance of baroreflex impairment in the long-term maintenance of BP is a subject of debate. Previous studies have shown that in high-risk populations, such as in patients with postmyocardial infraction, patients with heart failure, and patients who have had a cerebral stroke or with renal failure, the reduction in BRS is of considerable prognostic value for serious cardiovascular events and cardiovascular mortality. Although there is increasing evidence that the baroreflex is implicated in the pathogenesis of essential hypertension, the prognostic value of baroreflex sensitivity in hypertensive patients without overt cardiovascular disease remained undefined until recently.This gap has been fulfilled by a recent report which demonstrated that baroreflex impairment might contribute to the risk of future cardiovascular events. They assessed the prognostic value of baroreflex sensitivity in a cohort of 451 hypertensive patients, which was followed-up for an average of 6.2±2.8 years. One major limitation of the aforementioned study was that target organ damage was not assessed. Therefore, it would be important to evaluate the relative contribution of target organ damage to the observed link between baroreflex impairment and cardiovascular events.In addition, it is well established that arterial stretch is the main determinant of baroreflex activation, especially in arterial segments with a high concentration of baroreceptors. Arterial stiffening may reduce the stimulation of baroreceptors and thus their ability to respond effectively to changes in BP. It has also been shown that hypertensive patients show a reduction in their arterial compliance and impaired BRS. Therefore, this relationship may have been responsible for the high risk of cardiovascular events that was observed in hypertensive patients without overt cardiovascular disease.The primary aim of our study was to determine a possible correlation between BRS and target organ damage in a population of normotensive and hypertensive patients and secondly, to clarify whether the reported impairment stands as an overall true independent risk factor or rather as a risk marker. Thirdly, to demonstrate that baroreflex testing could become a tool to stratify the hypertension-associated risk in a clinical setting.A consecutive series of 160 patients were referred for evaluation to the Outpatient Hypertension Unit of our department. The study population was divided into two groups according to office BP values: patients with systolic and diastolic BP<140/90mmHg were defined as normotensives, whereas patients with systolic BP (SBP)≥140mmHg and/or diastolic BP (DBP)≥90mmHg were defined as hypertensives. Hypertensive individuals (n=126) were significantly older than their normotensive counterparts (n=24), however, both groups did not differ in terms of sex, BMI, history of smoking, and hyperlipidemia.The main finding of this study indicates that increased pulse wave velocity (PWV) values are significantly and independently associated with impaired BRS, even after adjustment for baseline characteristics and BP recordings.Taking all of the above into consideration, our finding is important, firstly, considering the fact that arterial stiffness, measured through carotid–femoral PWV, has independent predictive value for all-cause cardiovascular mortality, cardiovascular disease, fatal and non-fatal coronary events, and fatal strokes in patients with various levels of cardiovascular risk and, secondly, that decreased vascular distensibility is an important factor in determining the sensitivity of the baroreceptors and hence the variability of BP. Thus, the baroreflex actually maintains the pressure at a higher level, which may explain why hypertensive patients with impaired baroreflex sensitivity accompanied by arterial stiffness have a greater cardiovascular risk. When the wall distensibility is reduced, especially in arterial segments that have a high density of baroreceptors, the BRS will be impaired. This hypothesis is in agreement with another finding of our study, which shows that in the carotid bulb of hypertensive patients, which is a high baroreceptive area of the circulation, the intima-media thickness (IMT) is higher and this leads to the assumption that the stimulation of the baroreceptors would also be dysfunctional.Our study shows a significant and independent association between the arterial compliance and the BRS in a population of normotensive and hypertensive patients. It is not yet clear whether vascular stiffness precedes the impairment in the baroreceptors’ activity or the opposite, but, nevertheless, this finding suggests that the sensitivity of the baroreceptors in combination with the assessment of the arterial distensibility may provide critical information on the prognosis of hypertensive patients and their overall cardiovascular risk. Of course the fact that baroreflex sensitivity can be a marker of cardiovascular risk in hypertension cannot be addressed directly, due to the inherent limitations of a cross-sectional study. Nevertheless, available data demonstrate that baroreflex gain is correlated with a wide array of risk factors, probably because it integrates their consequences at different levels. Future long-term studies are required to establish the prognostic significance of the BRS and whether their assessment could be used as an everyday tool in determining the cardiovascular risk in hypertensive patients.

Η σημασία της εύρυθμης λειτουργίας του αντανακλαστικού των τασεοϋποδοχέων στη μακροπρόθεσμη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) εγκαθιδρύεται πλέον από πληθώρα νεότερων δεδομένων που συγκλίνουν προς αυτή την κατεύθυνση. Ο ρόλος των τασεοϋποδοχέων στη σταθεροποίηση των βραχυπρόθεσμων μεταβολών της ΑΠ αποτέλεσε το έναυσμα για περαιτέρω έρευνα σε αυτόν τον τομέα, καθώς διαφάνηκε πως αυτός ο μηχανισμός υφίσταται έκπτωση της λειτουργικότητάς του νωρίς στην πορεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης και κατά συνέπεια ίσως να ενέχεται στην αιτιοπαθογένειά της. Λόγω του καίριου ρόλου που διαδραματίζει στην ομοιοστασία του καρδιαγγειακού συστήματος η προγνωστική αξία της αλλοίωσης του αντανακλαστικού των τασεοϋποδοχέων έχει μελετηθεί σε ποικίλλες παθολογικές καταστάσεις. Η μείωση της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων έχει συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων και καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε μετεμφραγματικούς ασθενείς, σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, σε ασθενείς μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο ή/και αντίσταση στην ινσουλίνη. Ωστόσο, παρόλου του μεγάλου όγκου δεδομένων που αφορούν στη σχέση της ΑΠ και του αντανακλαστικού των τασεοϋποδοχέων, η προγνωστική αξία του μηχανισμού αυτού σε υπερτασικούς ασθενείς δεν είχε εκτιμηθεί μέχρι πρόσφατα.Το κενό αυτό καλύφτηκε από μία μελέτη που αξιολόγησε την προγνωστική αξία της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων σε 451 υπερτασικούς ασθενείς, χωρίς συνοδές καρδιαγγειακές παθήσεις, και τους επανεκτίμησε σε ένα μέσο όρο 6 ετών. Το συμπέρασμα που κατέληξε ήταν ότι η μείωση της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων σε υπερτασικούς ασθενείς συσχετίζεται με αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Μία βασική έλλειψη της μελέτης που αξιολόγησε την προγνωστική αξία της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων σε υπερτασικούς ασθενείς, αφορούσε στην απουσία εκτίμησης των βλαβών σε όργανα-στόχους του υπό μελέτη πληθυσμού. Οι βλάβες σε όργανα-στόχους της ΑΠ αυξάνουν σημαντικά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο των υπερτασικών ασθενών και ενδεχομένως συνιστούν το συνδετικό κρίκο της έκπτωσης της λειτουργίας των τασεοϋποδοχέων με τον υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο που διατρέχουν.Επιπλέον, η ενδοτικότητα του τοιχώματος των αγγείων αποτελεί τον ακρογωναίο λίθο στην ικανότητα των τασεοϋποδοχέων να αντιλαμβάνονται τις μεταβολές της ΑΠ. Αν η ενδοτικότητα του τοιχώματος των αγγείων μειωθεί, όπως συμβαίνει στους υπερτασικούς ασθενείς, τότε το προσαγωγό σκέλος του αυτόνομου νευρικού συστήματος δε θα μεταφέρει τα σωστά ερεθίσματα ως προς το ύψος της ΑΠ, με αποτέλεσμα να μην αντιδρά αποτελεσματικά στις διακυμάνσεις της. Έτσι, λοιπόν, η αρτηριακή σκληρία μειώνει το ερέθισμα (αρτηριακή τάση) που ασκείται στους τασεοϋποδοχείς κατά τη διάρκεια μιας δεδομένης μεταβολής της ΑΠ, με απότοκο η απάντηση του μηχανισμού να μην είναι αποτελεσματική. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι να υποδείξει τους μηχανισμούς που συδέουν την ευαισθησία των τασεοϋποδοχέων με τον υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο που διατρέχουν οι υπερτασικοί ασθενείς και να αναδείξει τα πλεονεκτήματα της αξιολόγησης της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων ως έναν συνολικό προγνωστικό δείκτη καρδιαγγειακών συμβαμάτων.Τον πληθυσμό της μελέτης αποτέλεσαν 126 νεοδιαγνωσθέντες υπερτασικοί ασθενείς, οι οποίοι δεν ελάμβαναν θεραπεία (53±9 έτη) και 34 νορμοτασικά άτομα (50±12 έτη). Οι δύο ομάδες δεν παρουσίασαν σημαντικές διαφορές ως προς την κατανομή του φύλου, το δείκτη μάζας σώματος, το ποσοστό των καπνιστών και την υπερλιπιδαμία.Το κύριο εύρημα της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η ανεξάρτητη, αρνητική, στατιστικώς σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων με την ταχύτητα σφυγμικού κύματος, που εκφράζει την αρτηριακή σκληρία, σε υπερτασικούς ασθενείς, ακόμα και μετά από διόρθωση ως προς τα βασικά χαρακτηριστικά του υπό μελέτη πληθυσμού και τις τιμές της ΑΠ. Επιπλέον, τα αποτελέσματα της μελέτης μας επαληθεύουν προγενέστερα δεδομένα που ανέδειξαν τη συσχέτιση μεταξύ της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων και του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αρτηριών ειδικά στον καρωτιδικό κόλπο, που αποτελεί μία περιοχή του αγγειακού δικτύου με υψηλή συγκέντρωση τασεοϋποδοχέων.Αναλογιζόμενοι τις συσχετίσεις μεταξύ της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων με βλάβες σε όργανα-στόχους της ΑΠ εγνωσμένης καρδιαγγειακής προγνωστικής αξίας, καταλήγουμε στο συμπέρασμα πως η σύζευξη του καρδιαγγειακού κινδύνου με την ευαισθησία των τασεοϋποδοχέων εν μέρει οφείλεται και σε αυτές. Η αμοιβαιότητα και αλληλεξάρτηση της σχέσης μεταξύ των τασεοϋποδοχέων και του αρτηριακού τοιχώματος δεν επιτρέπει σε μία μελέτη παρατήρησης, όπως η παρούσα, να εξάγει ασφαλή συμπεράσματα ως προς την αλληλουχία των γεγονότων, ωστόσο υποδεικνύει τη μεγάλη προγνωστική αξία της αξιολόγησης του αντανακλαστικού των τασεοϋποδοχέων σε υπερτασικούς ασθενείς και αναδεικνύει τους μηχανισμούς που μεσολαβούν στις παραπάνω συσχετίσεις.Συμπερασματικά, η παρούσα διαδακτορική διατριβή ανέδειξε την ύπαρξη ισχυρής και ανεξάρτητης συσχέτισης μεταξύ της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων και της αρτηριακής σκληρίας σε ένα πληθυσμό νορμοτασικών και υπερτασικών ατόμων. Λόγω των εγγενών περιορισμών μίας μελέτης παρατήρησης, όπως η παρούσα, η αλληλουχία των γεγονότων δεν μπορεί να προσδιοριστεί, ωστόσο το εύρημα καθαυτό υποδηλώνει ότι η αξιολόγηση της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων σε συνδυασμό με την εκτίμηση της ενδοτικότητας των αγγείων παρέχει σημαντικές πληροφορίες όσον αφορά στην πρόγνωση των υπερτασικών ασθενών και στον απόλυτο καρδιαγγειακό κίνδυνο που διατρέχουν. Ο καίριος ρόλος των τασεοϋποδοχέων στην παθογένεια και στη ρύθμιση της ΑΠ και η συσχέτιση της ευαισθησίας τους με πολλούς παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου και με βλάβες σε όργανα-στόχους της αρτηριακής υπέρτασης συνιστούν τους λόγους για τους οποίους η αξιολόγηση της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων δε θα πρέπει να παραλείπεται από τη συνολική εκτίμηση των υπερτασικών ασθενών.