Μελέτη της ψυχωσεομιμητικής δράσης μη συναγωνιστικών ανταγωνιστών του υποδοχέα NMDA

Abstract

Glutamate is the most important excitatory amino-acid in the central nervous system. Schizophrenia is a common psychiatric disorder. It has been associated with dysfunction of glutamatergic neurotransmission. Non competitive NMDA receptor antagonists such as phencyclidine (PCP), ketamine and MK-801 produce psychotomimetic effects and cognitive deficits both in humans and rodents when administrated either at sub-anesthetic or anesthetic doses. Nitric oxide (NO) acts as a second messenger in the brain and is believed to be involved in the mechanisms of learning and memory. In the present study the role of the non-competitive NMDA antagonists, ketamine and MK-801, on different types of memory has been investigated. Additionally, we evaluated whether the non-selective NOS inhibitor L-NAME, could reverse memory deficits induced by these NMDA receptor antagonists.Sub-anesthetic doses of ketamine (1 and 3 mg/kg) and MK-801 (0.1 mg/kg) disrupted rats’ spatial and non-spatial recognition memory. Moreover, repeated treatment with sub-anesthetic ketamine (15 mg/kg) impaired rats’ spatial working and reference memory abilities.Anesthetic ketamine (100 mg/kg) disturbed rats’ retrograde and anterograde recognition memory. Further, pre-training administration of anesthetic ketamine produced spatial recognition memory deficits in the rat. Reportedly, in this context, memory recovery seems to be related to the environmental conditions during treatment (hypothermia) and to the type of the behavioral task (spatial vs. non-spatial) used.Administration of the NOS inhibitor L-NAME (1 and 3 mg/kg) counteracted sub- anesthetic and anesthetic ketamine-induced recognition memory deficits. L-NAME (10 mg/kg) attenuated the spatial working memory deficits produced by repeated treatment with sub-anesthetic ketamine. Interestingly, L-NAME administered at 3 mg/kg disrupted rats’ spatial memory abilities.Overall, the present findings confirm the amnesic effect of non competitive NMDA receptor antagonists both at sub-anesthetic and anesthetic doses and indicate that administration of a NOS inhibitor can attenuate NMDA receptor antagonists’ psychotomimetic effects.

Το γλουταμινικό οξύ είναι ένα αμινοξύ που ανευρίσκεται σε μεγάλες συγκεντρώσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα δρώντας σαν διεγερτικός νευροδιαβιβαστής. Η σχιζοφρένεια, μια σοβαρή ψυχιατρική διαταραχή, που εμφανίζεται με θετικά και αρνητικά συμπτώματα καθώς και γνωσιακές διαταραχές έχει συσχετιστεί με δυσλειτουργία του γλουταμινεργικού συστήματος και ιδιαίτερα του υποδοχέα NMDA. Οι μη συναγωνιστικοί ανταγωνιστές του NMDA υποδοχέα όπως η κεταμίνη, το ΜΚ-801 και η φαινκυκλιδίνη μπορούν να προκαλέσουν γνωσιακές διαταραχές και ψυχωσεομιμητική συμπτωματολογία σε ανθρώπους και πειραματόζωα όταν χορηγούνται, τόσο σε υποαναισθητικές όσο και σε αναισθητικές δόσεις. Το μονοξείδιο του αζώτου δρα σαν δεύτερος αγγελιοφόρος στον εγκέφαλο και εμπλέκεται στους μηχανισμούς μάθησης και μνήμης.Στην παρούσα μελέτη εξετάστηκε η επίδραση των μη συναγωνιστικών ανταγωνιστών του NMDA-R, της κεταμίνης και του ΜΚ-801 σε υποαναισθητικές και αναισθητικές δόσεις επί διαφορετικών ειδών μνήμης στους επίμυες. Επίσης διερευνήθηκε η δυνατότητα να αντιστραφούν τα μνημονικά ελλείμματα που προκάλεσε ο ανταγωνισμός του NMDA-R, με τη χορήγηση ενός μη εκλεκτικού αναστολέα της NOS, του L-NAME. Η χορήγηση υποαναισθητικών δόσεων κεταμίκης και ΜΚ-801 είχε σαν αποτέλεσμα τη διαταραχή της μη χωρικής αναγνωριστικής μνήμης των επίμυων. Επιπλέον η υποαναισθητική κεταμίνη προκάλεσε ελλείμματα και χωρικής αναγνωριστικής μνήμης. Τέλος, η χορήγηση υποαναισθητικών δόσεων κεταμίνης διατάραξε την χωρική (λειτουργική και αναφορική) μνήμη των επίμυων.Η χορήγηση κεταμίνης σε αναισθητική δόση προκάλεσε τόσο πρόδρομη, όσο και παλίνδρομη αμνησία στη δοκιμασία αναγνώρισης νέου αντικειμένου, ενώ διατάραξε και τη χωρική αναγνωριστική μνήμη προκαλώντας πρόδρομη αμνησία στη δοκιμασία αναγνώρισης νέας θέσης αντικειμένου. Η ένταση του μνημονικού ελλείμματος αλλά και ο χρόνος επαναφοράς της μνήμης φαίνεται ότι εξαρτώνται από τις συνθήκες του περιβάλλοντος κατά την αναισθησία (υποθερμία) και τον τύπο της δοκιμασίας που χρησιμοποιήθηκε (χωρική ή μη χωρική αναγνωριστική μνήμη). Η χορήγηση του αναστολέα της NOS L-NAME ανταγωνίστηκε την προκαλούμενη από την κεταμίνη σε υποαναισθητικές αλλά και αναισθητικές δόσεις, διαταραχή της αναγνωριστικής μνήμης στις δόσεις του 1 και 3 mg/kg, αλλά όχι και στη δόση των 10 mg/kg. Στη δοκιμασία του ακτινωτού υδάτινου λαβυρίνθου η δόση των 10 mg/kg ανταγωνίστηκε την αμνησιακή δράση της υποαναισθητικής κεταμίνης ενώ η δόση των 3 mg/kg διατάραξε την χωρική μνήμη στα πειραματόζωα. Με τα παραπάνω αποτελέσματα επιβεβαιώνονται οι αμνησιακές επιδράσεις των μη συναγωνιστικών ανταγωνιστών του υποδοχέα NMDA, όταν χορηγούνται τόσο σε υποαναισθητικές, όσο και σε αναισθητικές δόσεις και αναδεικνύεται ότι η χορήγηση ενός αναστολέα της NOS μπορεί να αμβλύνει τις ψυχωσεομιμητικές επιδράσεις των μη συναγωνιστικών ανταγωνιστών του NMDA υποδοχέα.