Η χρήση της λινεζολίδης ως διαλύματος παγίδευσης κεντρικών φλεβικών καθετήρων για την πρόληψη των σχετιζόμενων με αυτούς λοιμώξεων στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς: μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη

Abstract

Introduction: Catheter related blood stream infection (CRBSI) in hemodialysis patients is the most serious complication associated with the use of central venous catheters either non-tunneled (NTC) or tunnelled (TCC) that can result in life –threatening conditions and substantial morbidity, mortality and increased cost of medical care. From a number of strategies utilized to reduce the incidence of CRBSI the instillation of an antibiotic lock solution (ALS) to the lumens of the hemodialysis (HD) catheter in between each HD session (antibiotic lock technique-ALT) seems to be promising and effective. Purpose of the study: To assess the efficacy and safety of linezolid (the first oxazolidinone antimicrobial agent with a wide spectrum of activity against almost all gram-positive organisms including pathogens resistant to methicillin and vancomycin) as an ALS for the prevention of CRBSI in HD patients. Linezolid ALS was also compared with three other lock solutions containing heparin, vancomycin and ethanol.Materials and Methods: In a randomized prospective single centre study patients with end stage chronic kidney disease that received an non-tunneled HD catheter exclusively for HD were randomized to receive a lock solution with either a) unfractionated heparin 2000U/ml b) vancomycin 5mg/ml+ unfractionated heparin 2000U/ml c) linezolid 2 mg/ml + unfractionated heparin 2000U/ml and d) ethanol 70%+ unfractionated heparin 2000U/ml. The primary end point of the study was CRBSI whereas exit site infections bacterial colonization, thrombosis and bleeding episodes were the secondary end points. Results: A total of 204 NTCs-118 in jugular, 72 in subclavian and 14 in femoral vein -were inserted in 181 HD patients between 12/2004 and 06/2008. Fifty one catheters were randomized to group A, 49 to group B and 52 catheters to group C and 52 to group D. There were no significant differences in patient and catheter characteristics on inclusion. Median number of catheter days was greater in group C (median=38, range: 32-42) compared to group A (median 34, range: 23-39) to group B (median=36, range: 35-43) and to group D (median 32, range: 27-40) (p<0.001). The linezolid-locked group did not present any infective episode (0/1000 catheter-days) compared to 2 episodes in the vancomycin-locked group (1.21/1000 catheter-days, p=0.1021), 11 episodes in the heparin alone group (6.7/1000 catheter-days, p=0.0001) and 4 episodes in the ethanol group (2.53/1000 catheter-days p=0.0191). The vast majority of the cultures from the patients that presented CRBSI yielded Gram-positive microorganisms, predominantly S. epidermidis and S. aureus. No death attributed to CRBSI was recorded. No significant differences were demonstrated between the 3 groups regarding the secondary end points of the study. No side effects were recorded with the use of linezolid ALS whereas 6 group D patients demonstrated perioral dysesthesia or metallic taste of very short duration after locking with ethanol. During the two year follow up period one case of vancomycin resistance enterococcus was isolated in a group B patient.Conclusion: Linezolid is a safe and effective choice as an ALS preventing CRBSI and prolonging the survival of the catheter in HD patients. When compared to the other lock solutions it is superior towards heparin and ethanol lock solutions and equal to vancomycin ALS regarding the prevention of CRBSI in HD patients.

Eισαγωγή: Oι μικροβιαιμίες που σχετίζονται με τη χρήση των κεντρικών φλεβικών καθετήρων (ΜΑΚΦΚ) στους χρόνια αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς (ΧΑΑ) συνιστούν την πιο σοβαρή επιπλοκή της χρήσης τους οδηγώντας σε αύξηση της νοσηρότητας, θνητότητας και του κόστους. Η παγίδευση των ΚΦΚ με διάφορα αντιβιοτικά χρησιμοποιείται τελευταία ως τεχνική πρόληψης των εκ των καθετήρων μικροβιαιμιών. Σκοπός της μελέτης: H διερεύνηση της αποτελεσματικότητας της χρήσης της λινεζολίδης (η πρώτη οξαζολιδόνη στην κλινική πράξη,με ευρεία αντιμικροβιακή δραστικότητα έναντι των περισσότερων Gram (+) μικροοργανισμών) ως διαλύματος παγίδευσης κεντρικών φλεβικών καθετήρων (ΔΠ-ΚΦΚ) για την πρόληψη των ΜΑΚΦΚ, και η σύγκρισή της με άλλα τρία ΔΠ-ΚΦΚ (ηπαρίνης, βανκομυκίνης+ηπαρίνης και αιθανόλης+ ηπαρίνης).Yλικό και μέθοδοι: Στην προοπτική τυχαιοποιημένη αυτή μελέτη εντάχθηκαν ΧΑΑ οι οποίοι έλαβαν προσωρινό –χωρίς τούνελ-ΚΦΚ είτε για ένταξη σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση είτε για συνέχιση της. Ο ΚΦΚ είχε ως μόνη και αποκλειστική χρήση του την αιμοκάθαρση και οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 4 σκέλη ανάλογα με το χρησιμοποιούμενο ΔΠ-ΚΦΚ : α) μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης 2000U/ml β) βανκομυκίνης 5mg/ml+ μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης 2000U/ml γ) λινεζολίδης 2 mg/ml + μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης 2000U/ml και δ) αιθανόλης 70%+ μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης 2000U/ml. Οι ΜΑΚΦΚ αποτέλεσαν τον πρωτογενή ερευνητικό στόχο της μελέτης ενώ δευτερογενείς στόχοι ήταν οι λοιμώξεις της θέσης εξόδου, ο μικροβιακός αποικισμός των ΚΦΚ , τα επεισόδια θρόμβωσης των ΚΦΚ καθώς και τα επεισόδια αιμορραγίας.Αποτελέσματα : Διακόσιοι τέσσερις συνολικά ΚΦΚ (118 σφαγιτιδικοί, 72 υποκλείδιοι και 14 μηριαίοι) εισήχθησαν σε 181 ασθενείς μεταξύ 12/2004 και 06/2008. Πενήντα ένα καθετήρες τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα Α, 49 στην ομάδα Β, 52 στην ομάδα Γ, και 52 στην ομάδα Δ. Δεν υπήρχαν διαφορές στα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την ένταξή τους στη μελέτη. Ο χρόνος ζωής των καθετήρων στην ομάδα της λινεζολίδης (διάμεσος 38 ημέρες, εύρος 32-42) ήταν μεγαλύτερος σε σχέση με την ομάδα της ηπαρίνης (διάμεσος 34 ημέρες, εύρος 23-39), της βανκομυκίνης (διάμεσος 36 ημέρες, εύρος 35-43), και της αιθανόλης (διάμεσος 32 ημέρες, εύρος 27-40) (p<0.001). H oμάδα της λινεζολίδης δεν παρουσίασε κανένα επεισόδιο ΜΑΚΦΚ (0/1000 καθετήρες/ημέρες) σε σχέση με 2 της βανκομυκίνης (1.21/1000 καθετήρες/ημέρες, p=0.1021), 11 της ηπαρίνης (6.7/1000 καθετήρες/ημέρες, p=0.0001) και 4 της αιθανόλης (2.53/1000 καθετήρες/ημέρες, p=0.0191). Η διαφορά στη συχνότητα των μικροβιαιμιών μεταξύ των ομάδων αιθανόλης και ηπαρίνης ήταν στατιστικά σημαντική (p=0.043). Η πλειονότητα των μικροοργανισμών που απομονώθηκαν στα επεισόδια ΜΑΚΦΚ ήταν Gram (+) μικροοργανισμοί, κυρίως S.epidermidis και S.aureus Δεν σημειώθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των 4 ομάδων σχετικά με τα επεισόδια λοίμωξης της θέσης εξόδου (p=0.605), μικροβιακού αποικισμού των ΚΦΚ (p=0.400), θρόμβωσης (p=0.478) και αιμορραγίας (p=0.325). Δεν καταγράφηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση της λινεζολίδης, ενώ 6 ασθενείς της ομάδας της αιθανόλης (11.5%) ανέφεραν περιστοματική δυσαισθησία ή μεταλλική γεύση διάρκειας λίγων δευτερολέπτων μετά το κλείδωμα του καθετήρα με αιθανόλη. Ένας ασθενής από την ομάδα της βανκομυκίνης κατά τη διάρκεια παρακολούθησης των 2 ετών εμφάνισε ανθεκτικό στη βανκομυκίνη εντερόκοκκο.Συμπέρασμα : H χρήση ΔΠ-ΚΦΚ με λινεζολίδη είναι ασφαλής και αποτελεσματική επιλογή για την μείωση των ΜΑΚΦΚ στους ΧΑΑ αυξάνοντας ταυτόχρονα την επιβίωση των ΚΦΚ. Η σύγκριση του ΔΠ-ΚΦΚ με λινεζολίδη με τα υπόλοιπα ΔΠ-ΚΦΚ ανέδειξε την υπεροχή του διαλύματος αυτού στην πρόληψη των ΜΑΚΦΚ σε σχέση με τα ΔΠ-ΚΦΚ με ηπαρίνη ή αιθανόλη, και την ισάξια αποτελεσματικότητά του σε σχέση με το ΔΠ-ΚΦΚ με βανκομυκίνη.