Ο ρόλος της ιντερλευκίνης-1 στην επαγωγή της φλεγμονής στις οροαρνητικές σπονδυλαρθρίτιδες σχετιζόμενες με τη νόσο Crohn

Abstract

Introduction: Crohn’s disease and ulcerative colitis, collectively known as inflammatory bowel disease (IBD), share common features among with the seronegative spondylarthritides to which they frequently overlap. Aim: This study aims to investigate the role of interleukin-1 in patients with inflammatory bowel disease and enteropathic seronegative spondylarthritis (eSpA). Materials and Methods: Seventy four adult patients with IBD and SpA (male/female ratio: 48/26) enrolled in the study after informed consent was obtained. The study was approved by Hospitals ethical committee. CD was diagnosed in 34, UC in 26 and SpA in 14 patients. All of them were in treatment with disease modifying drugs. Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) for CD, Simple Colitis Activity Index (SCCAI) for UC and the Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index (BASDAI) for SpAs were used among with C-reactive protein and the endoscopic and histologic examination of intestinal biopsies for the estimation of disease activity. Serum samples collected the day of evaluation and interleukin-1α (IL-1α), interleukin-1β (IL-1β), interleukin-1 receptor antagonist (IL-1Ra) were measured by ELISA using the FIDIS Human Cytokine 10-plex kit (BMD Biomedical Diagnostics, Marne la Vallee, France). The Mann-Whitney non parametric test and the Fisher’s exact test were used for comparisons between groups for continuous and categorical data respectively. The level of statistical significance was set to 0.05. Results: Enteropathic spondylarthritis (eSpA) was diagnosed in 29.4% of CD patients and 30.8% of UC patients, while 50% of SpA patients had non-specific pathology in intestinal biopsies. Active disease had 58.8% of CD patients (aCD), 76.9% of UC (aUC) and 50% of SpA (aSpA). Comparisons between aCD and remitted CD (rCD) showed significant difference on IL-1α levels (11.2 vs 3.9 pg/ml; p=0.034). Comparisons between aUC and remitted (rUC) showed significant differences on IL-1β (3.7 vs 2.3 pg/ml; p=0.054) and IL-1Ra (15.9 vs 12.7 pg/ml; p=0.023). Borderline significance was found on IL-1α levels (20 vs 3.9 pg/ml; p=0.06) between aSpA and remitted SpA (rSpA), while significant differences on IL-1Ra (16.9 vs 14.8 pg/ml; p=0.033) were noted. No differences were found when we compared IL-1 levels between aCD and aSpA. Patients with enteropathic SpA showed the following pattern of cytokines: aCD plus aSpA had no differences compared to patients with aCD plus rSpA. Those with aCD/rSpA versus rCD/rSpA showed significant differences on IL-1α (p=0.022). Conclusions: IL-1α is associated with CD activity while IL-1β and IL-1Ra associated to UC activity in treated patients with IBD. Enteropathic spondylarthritis shows similar to CD pattern of cytokines with IL-1α having a pivotal role on disease exacerbations, while IL-1Ra is also associated to the activity of eSpA. Small bowel involvement is associated to higher levels of IL-1α. These findings indicate the pattern of IL-1 forms and their association to IBD and enteropathic SpAs during the phase of perpetuation.

Εισαγωγή: H ιδιοπαθής φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (ΙΦΝΕ) και οι οροαρνητικές σπονδυλαρθρίτιδες (ΣπΑ) μοιράζονται κοινά επιδημιολογικά, κλινικά και παθοφυσιολογικά γνωρίσματα. Δεδομένα συσχέτισης των δύο καταστάσεων στο επίπεδο των κυτταροκινών και συγκεκριμένα της IL-1 ελλείπουν. Η ανάγκη συσχέτισης υφίσταται όχι μόνο λόγω της συνύπαρξης των δύο νοσημάτων αλλά και της θεώρησης ότι αποτελούν διαφορετική έκφραση του ίδιου νοσήματος. Σκοπός: Η μελέτη αυτή έχει σκοπό τη διερεύνηση του ρόλου της IL-1 σε ασθενείς με εντεροπαθητική ΣπΑ σχετιζόμενη με τη νόσο Crohn (NC). Στοχεύει να καταδείξει τυχόν μεταβολές της στις δύο διακριτές οντότητες την αμιγή NC και τη συνοδευόμενη από εξωεντερικές – αρθρικές εκδηλώσεις. Ασθενείς και μέθοδοι: Μελετήθηκαν 74 ενήλικες ασθενείς, 48 άνδρες και 26 γυναίκες, οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη. Από αυτούς οι 34 είχαν NC, οι 26 ελκώδη κολίτιδα (EK) και οι 14 ΣπΑ. Οι ασθενείς βρίσκονταν στην πλειονότητά τους σε θεραπεία με τροποιητικά φάρμακα. Ελήφθη η έγγραφη συγκατάθεσή τους και η μελέτη εγκρίθηκε από την επιστημονική επιτροπή του Νοσοκομείου. Χρησιμοποιήθηκαν οι δείκτες CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) για τη ΝC, ο δείκτης BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index για τις ΣπΑ και ο δείκτης SCCAI (Simple Colitis Clinical Activity Index) για την ΕΚ, σε συνδυασμό με ενδοσκοπικά και ιστολογικά ευρήματα για τον καθορισμό της ενεργότητας της κάθε νόσου. Μετά από αιμοληψία την ημέρα της κλινικής και ενδοσκοπικής αξιολόγησης μετρήθηκαν η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και τα επίπεδα της IL-1α , IL-1β , IL-1Ra και του TNFα. Ο προσδιορισμός των κυτταροκινών έγινε με μέθοδο ELISA μέσω πλατφόρμας ελέγχου 10 κυτταροκινών FIDIS Human Cytokine 10-plex kit (BMD Biomedical Diagnostics, Marne la Vallee, France). Για την στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πρόγραμμα SPSS Standard Version 17.0 για Windows (SPSS Inc., USA). Υπολογίστηκε για όλες τις μεταβλητές ο αριθμητικός μέσος (median) της κάθε παραμέτρου μαζί με την 5η και 95η εκατοστιαία θέση ή/και την ελάχιστη και 16 μέγιστη τιμή. Για τη σύγκριση των τιμών των μεταβλητών χρησιμοποιήθηκαν μη παραμετρικές δοκιμασίες, αφού αυτές δεν ακολουθούσαν κανονική κατανομή. Για τις συγκρίσεις μεταξύ 2 ομάδων (μη συζευγμένες παρατηρήσεις) χρησιμοποιήθηκε η μη παραμετρική δοκιμασία Mann-Whitney, ενώ για περισσότερες από 2 ομάδες χρησιμοποιήθηκε η μη παραμετρική δοκιμασία Kruskal-Wallis analysis of variance (ANOVA). Για τη συσχέτιση των μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε ο μη παραμετρικός συντελεστής συσχέτισης Spearman r. Για τη σύγκριση των ποσοστών χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία Fisher’s exact. Το όριο της στατιστικής σημαντικότητας τέθηκε στο 0,05. Αποτελέσματα: Η επίπτωση της αρθρίτιδας σε ασθενείς με NC ήταν 29.4% και της EK 30.8%. Όσον αφορά την εντερική εντόπιση στη NC με βάση τα ενδοσκοπικά ευρήματα διαπιστώθηκαν ασθενείς με προσβολή μόνο του λεπτού εντέρου (29.4%), με μικτή προσβολή λεπτού και παχέος εντέρου (23.5%) και τέλος με προσβολή μόνο του παχέος εντέρου (47.1%). Οι ασθενείς με ΕΚ είχαν αποκλειστικά προσβολή του παχέος εντέρου. Από το σύνολο των πασχόντων από αρθρίτιδα, επτά ασθενείς (50%) εμφάνιζαν μη ειδικές αλλοιώσεις στη βιοψία του εντέρου οι οποίες δεν δύνανται να ταξινομηθούν ως ΙΦΝΕ. Είκοσι ασθενείς με NC (58.8%) και ίδιος αριθμός με EK (76.9%) εμφάνιζαν ενεργό νόσο. Οι μισοί από τους ασθενείς με ιστορικό αρθρίτιδος εμφάνιζαν ενεργό αρθρική νόσο. Πολλαπλές συγκρίσεις κατέδειξαν: 1) στατιστική διαφορά στα επίπεδα της IL-1α μεταξύ ενεργού και ανενεργού ν.Crohn (11.2 vs 3.9 pg/ml; p=0.034) όχι όμως στις υπόλοιπές κυτταροκίνες. 2) Μεταξύ ενεργού και ανενεργού αρθρίτιδας τα επίπεδα των IL-1α και IL-1Ra βρέθηκαν να έχουν στατιστική διαφορά, οριακά η πρώτη (20 vs 3.9 pg/ml; p=0.06) και σημαντικά η δεύτερη (16.9 vs 14.8 pg/ml; p=0.033). 3) Διαφορές μεταξύ ενεργού και ανενεργού ΕΚ διαπιστώθηκαν στα επίπεδα της IL-1β (3.7 vs 2.3 pg/ml; p=0.054) και του ανταγωνιστή υποδοχέα της, IL-1Ra (15.9 vs 12.7 pg/ml; p=0.023). 4) Ασθενείς με NC χωρίς την παρουσία αρθρίτιδος εμφανίζουν σημαντικές μεταβολές της IL-1α στη φάση της ενεργότητας (p=0.022). 5) Μεταξύ ασθενών με ενεργό νόσο Crohn και ενεργό αμιγή αρθρίτιδα δεν διαπιστώθηκαν διαφορές σε καμία από τις κυτταροκίνες. 6) Ασθενείς με αμιγή ενεργό αρθρίτιδα συγκριτικά με το σύνολο των ασθενών με ανενεργό αρθρίτιδα, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων με NC και EK σε ύφεση εμφανίζουν διαφορά ως προς τα επίπεδα της IL-1α (20 vs 3.9 pg/ml; p=0.01). Συμπεράσματα: Η IL-1α σχετίζεται με την εμφάνιση της NC και τη διαιώνισή της όπως και με την ανάπτυξη των ΣπΑ συμπεριλαμβανομένης και της εντεροπαθητικής ΣπΑ. Η συμμετοχή του λεπτού εντέρου στη NC χαρακτηρίζεται από υψηλότερα επίπεδα IL-1α συγκριτικά με άλλες θέσεις προσβολής. Η IL-1β και ο ανταγωνιστής IL-1Ra σχετίζονται με τις εξάρσεις της ελκώδους κολίτιδος σε ασθενείς υπό θεραπεία. Η φαρμακευτική αγωγή και συγκεκριμένα το είδος κάθε φαρμακευτικής ουσίας επηρεάζει κατά διαφορετικό τρόπο το σύμπλεγμα της IL-1 αλλά και τον TNFα.