Σύνθεση ενώσεων με ενεργοποιημένο καρβονύλιο που αναστέλλουν λιπολυτικά ένζυμα

Abstract

Phospholipases A2 constitute of super family of hydrolytic enzymes that catalyse the hydrolysis of the ester bond at the sn-2 position of phospholipids, releasing fatty acids, including arachidonic acid and lysophospholipids. Arachidonic acid is metabolized by enzymes to various eicosanoids, as prostaglandins and leukotrienes. On the other hand, lysophospholipids are also bioactive molecules but also precursors of other of bioactive mediators, as the platelets activation factor (PAF). However all these compounds are involved in inflammation and pain. Consequently, phospholipases A2 inhibitors constitute new agents for the treatment of inflammation and pain. The development of new potent but also selective inhibitors of these enzymes constitutes an interesting approach for the synthesis of medicines with particular interest (new anti-inflammatory drugs, drugs for the treatment multiple sclerosis etc.). The importance of fluorine in modern medicinal chemistry is very crucial because, mainly in the past few years, has been proved that the properties of fluorine can alter drastically pKa but also logD of molecules that acting as inhibitors. Moreover, have been recorded selective interactions between proteins and fluorine substitutents. Based on this fact, until today there have been composed enough inhibitors that have fluorine atoms. These inhibitors are mainly based on the trifluoromethyl ketone group and the pentafluoroethyl ketone group, but d difluoromethyl-ketones are also known. Inhibitors of such type have been studied for many enzymes such as phospholipase, zinc metalloproteinases, fatty acid amide hydrolase, pepsin, a-chymotrypsin, pancreatic elastase etc. However, in the literature (included patents), the synthesis of inhibitors of phospholipase A2 is limited in compounds that contain the trifluoromethyl group and in one only inhibitor that contains the pentafluoroethyl ketone group. The need of synthesis of specific inhibitors for phospholipases GIVA cPLA2, GVIA iPLA2 and GV sPLA2 led to the idea for developing inhibitors that they contain activated carbonyl groups, as heptafluoropropyl ketones, tetrafluoro ketones, 1,1,1,3,3-[pentafluoro] ketones and β-fluoro-oxoamides except the already known groups (trifluoromethyl ketones, pentafluoroethyl ketones and oxoamides). ..........................................

Οι φωσφολιπάσες Α2 αποτελούν μια πολυμελή οικογένεια υδρολυτικών ενζύμων που καταλύουν την υδρόλυση του εστερικού δεσμού στην μεσαία θέση (sn-2) των φωσφολιπιδίων απελευθερώνοντας λιπαρά οξέα, συμπεριλαμβανομένου του αραχιδονικού οξέος, και λυσοφωσφολιπίδια. Το αραχιδονικό οξύ με τη δράση διαφόρων ενζύμων μετατρέπεται σε πλήθος εικοσανοειδών, όπως οι προσταγλανδίνες και τα λευκοτριένια. Από την άλλη πλευρά, τα λυσοφωσφολιπίδια είναι επίσης βιοδραστικά μόρια, αλλά και πρόδρομα μόρια άλλων βιοδραστικών μεσολαβητών, όπως ο παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF). Όλες όμως αυτές οι ενώσεις εμπλέκονται στην φλεγμονή και τον πόνο. Συνεπώς, οι αναστολείς της φωσφολιπάσης Α2 μπορεί να αποτελέσουν νέου τύπου μέσα για την καταπολέμηση της φλεγμονής και του πόνου. Η ανάπτυξη νέων ισχυρών αλλά και εκλεκτικών αναστολέων αυτών των ενζύμων αποτελεί ενδιαφέρουσα ερευνητική πρόταση, καθώς θα μπορούσε να οδηγήσει στην παρασκευή-σύνθεση φαρμάκων με ιδιαίτερο ενδιαφέρον (όπως νέου τύπου αντιφλεγμονώδη, ή φάρμακα για την καταπολέμηση της σκλήρυνσης κατά πλάκας κ.ά.). Η σημασία του φθορίου στη σύγχρονη Φαρμακοχημεία είναι πολύ μεγάλη καθώς, κυρίως τα τελευταία χρόνια, έχει αποδειχτεί ότι οι ιδιότητες του φθορίου μπορούν να μεταβάλλουν δραστικά το pKa αλλά και το logD των μορίων που δρουν ως αναστολείς. Επιπλέον, έχουν καταγραφεί αξιόλογες επιλεκτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεΐνης και υποκαταστάτη φθορίου. Με βάση τις παραπάνω διαπιστώσεις έχουν συντεθεί έως σήμερα αρκετοί αναστολείς που φέρουν άτομα φθορίου. Οι αναστολείς αυτοί βασίζονται τόσο στην ομάδα της τριφθορομέθυλο κετόνης, όσο και της πενταφθοροαίθυλο κετόνης, αλλά έχουν συντεθεί ως ενζυμικοί αναστολείς και διφθορομεθυλενοκετόνες. Αναστολείς τέτοιου τύπου έχουν δοκιμαστεί σε πλήθος ενζύμων πέραν των φωσφολιπασών (π.χ. i εταλλοπρωτεάσες ψευδαργύρου, αμιδοϋδρολάσες λιπαρού οξέος, πεψίνη, α-χυμοθρυψίνη, παγκρεατική ελαστάση κ.ά.). Ωστόσο, ανατρέχοντας στην βιβλιογραφία (συμπεριλαμβανομένων των διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας), η σύνθεση αναστολέων της φωσφολιπάσης Α2 περιορίζεται σε ενώσεις που φέρουν την τριφθορομέθυλο κετονική ομάδα και σε ένα μόνο αναστολέα που να φέρει την πενταφθοροαίθυλο κετονική ομάδα. Η ανάγκη σύνθεσης εκλεκτικών αναστολέων για τις φωσφολιπάσες GIVA cPLA2, GVIA iPLA2 και GV sPLA2 οδήγησε στην ιδέα σχεδιασμού αναστολέων που φέρουν ενεργοποιημένο καρβονύλιο, όπως οι επταφθοροπρόπυλο κετόνες, οι τετράφθορο κετόνες, οι 1,1,1,3,3-πεντάφθορο κετόνες, και τα β-φθορο-2-οξοαμίδια πέραν των ήδη γνωστών ομάδων (τριφθορομέθυλο κετόνες, πενταφθοροαίθυλο κετόνες και οξοαμίδια). ..........................................................................