Η προγνωστική αξία των μεταβολών του συστήματος πήξης-ινωδόλυσης για την πρώιμη ανίχνευση μετεμφραγματικών επιπλοκών, κατά την πορεία πρώτου οξέος θρομβολυθέντος εμφράγματος μυοκαρδίου: κλινική, υπερηχοκαρδιογραφική και αγγειογραφική συσχέτιση

Abstract

The coagulation-fibrinolysis system and itsdisturbances, are known to be a major cause in the pathogenesis and complications of acute coronary syndromes, especially myocardial infarction (MI). However, little is known about what happens during the subsequent days, despite the high incidence of new episodes of ischemia recurrence. The aim of this study, was to evaluate the alterations of the main parameters of coagulation-fibrinolysis and inflammation system (fibrinogen and its two main degradation products fibrin d-dimers and Fibrin Degradation Products-FDPs, PAI-1, factor von Willebrand, AT III, fibrinopeptide A and 1+2 prothrombin fragments, platelet factor 4, TAT, PAP, complement C3, C4, Lp(a), and CRP), immediately after and during the following days after first acute MI, treated with thrombolytic agents. We also investigated their possible relationship with the severity and clinical outcome of coronary artery disease (CAD), and finally, the prognostic significance of the above factors, as prediction markers for the early prognosis of new episodes of ischemia recurrence and expansion of the infarcted area.Methods: We assessed 85 consecutive patients (67 men, 18 women), aged 62±8 years, with first acute MI, who admitted to Coronary Care Unit within six hours from the onset of symptoms. All the patients were treated with thrombolytic therapy, and afterwards with heparin, in I.V. or SC administration of in doses sufficient to raise the APTT (partial thromboplastin time) twice its normal level. None of the patients had a previous history of CAD, stoke or other obstructive artery disease. From the above patients, 51 (42 men, 9 women) had ECG evidence of acute inferior MI, and 34 (23 men, 11 women) evidence of acute anterior MI. We measured the investigated parameters, immediately at admission and on 2nd, 3rd, 5th, 7th, 10th and 30th day post MI. We evaluated the alterations of those parameters, and their positive predictive value for a recurrent ischemic episode. Finally, we assessed their possible relationship with the severity and extention of CAD. For this purpose, all the patients of the study underwent a heart echocardiogram on 3rd-5th and 30th post MI day, a treadmill stress test according to Bruce protocol on 7lh -10th and 30th post MI day and finally, a coronary arteriography which was performed between the 10th-15th post MI day to assess the number of occluded vessels. Patients of the study, were reevaluated on 30th post MI day by clinical (physical examination, heart ultrasound and treadmill stress test) and laboratory methods (plasma measurements of the investigated parameters), in order to determine the clinical course of MI, the presence of possible complications and the sufficiency and efficacity of medical treatment. The results, were statistically evaluated using t-test, X2, Pearson’s correlation coefficient (r), the possibility (p), its 95% confidence interval (Cl), sensitivity, specificity and finally Fisher’s exact (2-sided) test, Mann-Whitney U test and multiple regression analysis.Results: 1. From the total number of patients included, 22 (25.5%) presented and 63 (74.5%) did not present clinical, laboratory and ECG evidence of MI expansion. 2. From the patiens with anterior MI, 13 subjects (38.2%) presented, evidence of MI expansion. From the patients with inferior MI, 9 subjects (17.6%), appeared to have signs of infarct expansion. 3. Fibrinogen and fibrin degradation products (d-dimers and FDPs), PAI-1, factor von Willebrand, AT III, fibrinopeptide A and prothrombin 1+2 fargments, TAT, PAP, CRP, complement factors C3 and C4, platelet factor 4 and Lp(a), presented different but potent statistically significant alterations and correlations with myocardial infarction occurrence, recurrent ischemia and expansion of infarcted area and finally with the angiographic severity of coronary artery disease and patients’ future clinical outcome. These alterations, were less or more depending on risk factors and on infarct location. 4. The systolic dysfunction of left ventricle, is the commonest observed complication. This complication, is directly related to the appearance of infarct expansion not only during the 1st-10th post-MI day (pcO.Ol), but on the 30th day as well (pcO.OOl). 5. There was a direct, statistically positive relationship between fibrinogen levels (p<0.01, Pearson’s r=0.73), fibrin d-dimers and FDP’S (pcO.OOl, Pearson’s r=0.96), PAI-1 (p=0.83, Pearson’s r=1.22), TAT (p=0.83, Pearson’s r= 1.05), PAP (p=0.75, Pearson’s r=0.9302), CRP (p=0.69, Pearson’s r=0.6937), Lp(a) (p=0.98, Pearson’s r=0.9599), complement factors C3, C4 (p=0.75, Pearson’s r=0.7758), and the angiographic extention and severity of coronary artery disease.6. There was an independent strongly positive relationship between levels of d-dimers and FDP'S (pcO.OOl, r=l), factor von Willebrand (pcO.OOl, r=1.24), TAT (p=0.83, r=1.05), PAI-1 (p=0.4, r=0.9), AT III (p=0.05, r=0.7), complement factors C3 and C4 (p<0.3, Pearson’s r=0.92) and PAP (p=0.75, r=0.93) and the ocurrence of expansion of infarcted area. 7. This relationship, was independent from the other risk factors, the location of MI, the used thrombolytic agent and the route of administration of heparin.Conclusions: In the presented study, fibrin d-dimers and FDPs, factor von Willebrand, TAT, PAI-1, AT III, C3, C4 and PAP, proved to be strongly related to the extent and to severity of CAD. They also have a strongly positive relationship, only to these patients, who later presented with evidence of MI expansion. Thus, they seem to be a very potent predictor marker, for the prediction of expansion of first acute thrombolysed MI. As a consequence, we suggest that they should be assessed to every patient with first acute MI, individually or in combination, in order to early determine this high risk group of patients, whose prognosis is strongly related to the prompt administration of appropriate and individualized treatment.

Η διεργασία πήξης-ινωδόλυσης και οι διαταραχές της, παρότι αποτελούν γνωστούς ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου που εμπλέκονται στη γένεση και τις επιπλοκές των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, δεν έχουν ακόμη σήμερα μελετηθεί επαρκώς. Σκοπός της παρούσης μελέτης, είναι η διερεύνηση των μεταβολών ορισμένων από τις κύριες συνιστώσες του μηχανισμού πήξης-ινωδόλυσης και της φλεγμονώδους διαδικασίας, κατά τη διάρκεια πρωτοεμφανιζόμενου θρομβολυθέντος οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου, της πιθανής συσχέτισης αυτών με την έκταση και την κλινική πορεία της στεφανιαίας νόσου (ΣΝ) και επιπλέον, η αξιολόγηση των παραγόντων αυτών, ως προς τη σημασία τους σαν προγνωστικών δεικτών, για την πρώιμη ανίχνευση του κινδύνου εμφάνισης επέκτασης του εμφράγματος. Για το σκοπό αυτό, μελετήθηκαν οι διακυμάνσεις του ινωδογόνου, τα προϊόντα αποδομής του (d-dimers και FDP’S), το PAI-1, ο παράγων von Willebrand, η AT III, το ινωδοπεπτίδιο A και τα κλάσματα 1+2 της προθρομβίνης, το TAT, το ΡΑΡ, η CRP, οι παράγοντες του συμπληρώματος C3 και C4, ο παράγων 4 των αιμοπεταλίων και η Lp(a).Μέθοδοι: Η παρούσα μελέτη, αφορά 85 ασθενείς, (67 άνδρες, 18 γυναίκες), ηλικίας 62±8 ετών, με πρωτοεμφανιξόμενο οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, οι οποίοι προσήλθαν εντός έξι (ορών από της έναρξης των συμπτωμάτων και υπεβλήθησαν σε θρομβολυτική'] αγωγή και ακολούθως σε χορήγηση ηπαρίνης, σε δόσεις επαρκείς για τη διατήρηση του χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης (ΑΡΤΤ) σε επίπεδα διπλάσια αυτών του μάρτυρα. Οι ασθενείς, είχαν ελεύθερο ιστορικό για ΣΝ ή άλλη αποφρακτική αρτηριακή νόσο. Από τους ασθενείς, οι 51 (42 άνδρες, 9 γυναίκες), προσήλθαν με εικόνα οξέος κατωτέρου εμφράγματος, και οι 34 (23 άνδρες, 11 γυναίκες), με εικόνα οξέος προσθίου εμφράγματος. Κατά την εισαγωγή, και ακολούθως κατά την 2η, 3η, 5η, 7η, 10η, και 30η μετεμφραγματική ημέρα, έγινε εργαστηριακός προσδιορισμός των υπό διερεύνηση παραγόντων στο πλάσμα των ασθενών. Ακολούθως,όλοι οι συμπεριληφθέντες στη μελέτη ασθενείς, υπεβλήθησαν επιπλέον σε: 1) υπερηχογραφικό έλεγχο κατά την 3η-5η και 30η μετεμφραγματική ημέρα, 2) σε δοκιμασία κόπωσης σε κυλιόμενο τάπητα κατά Bruce (7η - 10η και 30η μετεμφραγματική ημέρα) και 3) σε στεφανιογραφικό έλεγχο, μεταξύ της 10ης -15ης μετεμφραγματικής ημέρας. Κατά την 30η μετεμφραγματική ημέρα, έγινε πλήρης κλινική και εργαστηριακή επανεκτίμηση των ασθενών, όσον αφορά την κλινική εικόνα, τη σταδιοποίηση κατά ΝΥΗΑ, την κλινική πορεία, την εμφάνιση επιπλοκών και την ανάγκη τροποποίησης ή μη της φαρμακευτικής αγωγής.Αποτελέσματα: 1. Από τους ασθενείς, οι 22 (25.5%) ενεφάνισαν, και οι 63 (74.5%) δεν ενεφάνισαν ευρήματα συνηγορούντα για επέκταση του οξέος εμφράγματος. 2. Από τους ασθενείς με επέκταση, οι 13(38.2%) προσήλθαν λόγω προσθίου εμφράγματος, και οι 9(17.6%) λόγω κατωτέρου εμφράγματος. 3. Το ινωδογόνο και τα προϊόντα αποδομής του (d-dimers και FDPs), το ινωδοπεπτίδιο A και τα κλάσματα 1+2 της προθρομβίνης, η CRP, ο παράγων 4 των αιμοπεταλίων, το ΡΑΙ-1, ο παράγων von Willebrand, η AT III, το TAT, το PAP, οι παράγοντες του συμπληρώματος C3 και C4, και η Lp(a), εμφανίζουν ποικίλλου βαθμού στατιστική διακύμανση και συσχέτιση με την επίπτωση του οξέος εμφράγματος, τον κίνδυνο εμφάνισης επέκτασης αυτού, την στεφανιογραφικά διαπιστούμενη έκταση της στεφανιαίας νόσου και τη μελλοντική κλινική πορεία των ασθενών. Σχετίζονται επίσης, με την παρουσία παραγόντων κινδύνου και την εντόπιση του εμφράγματος. 4. Η έκπτωση της συστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας, είναι η συχνότερα άμεσα σχετιζόμενη με την εμφάνιση επέκτασης παρατηρούμενη επιπλοκή, τόσο κατά την 1η-10η (ρ<0.01), όσο και κατά την 30η μετεμφραγματική ημέρα (pcO.OOl). 5. Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση, μεταξύ των επιπέδων του ινωδογόνου (ρ<0.01, Pearson’s r=0.73), των προϊόντων αποδομής του (d-dimers και FDP’S (ρ<0.001, Pearson’s r=0.96), του PAI-1 (ρ=0.83, Pearson’s r=1.22), του TAT (ρ=0.83, Pearson’s r= 1.05), του PAP (p=0.75, Pearson’s r=0.9302), της CRP (p=0.69, Pearson’s r=0.6937), της Lp(a) (p=0.98, Pearson’s r=0.9599) και των C3, C4 (p=0.75, Pearson’s r=0.7758), και της βαρύτητας και έκτασης της στεφανιαίας νόσου, όπως αυτή διαπιστώνεται κατά το στεφανιογραφικό έλεγχο ό.Ανευρέθη ανεξάρτητη συσχέτιση σε στατιστικά λίαν σημαντικό βαθμό, μεταξύ των επιπέδων των προϊόντων αποδομής του ινώδους d-dimers και FDP'S (pcO.OOl, r=l), του παράγοντα von Willebrand (pcO.OOl, r=1.24), του TAT (p=0.83, r=1.05), του PAI-1 (p=0.4, r=0.9), της AT III (p=0.05, r=0.7), του PAP (p=0.75, r=0.93) και των C3, C4 (p<0.3, Pearson’s r=0.92), άμεσα σχετιζόμενη με την εμφάνιση επέκτασης του εμφράγματος. 7. Η συσχέτιση αυτή, είναι ισχυρή και ανεξάρτητη των παραγόντων κινδύνου, της εντόπισης του εμφράγματος, του είδους του χορηγηθέντος θρομβολυτικού παράγοντα και της οδού και της διάρκειας χορήγησης της ηπαρίνης. Συμπεράσματα: Κατά την πορεία πρώτου οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου, ο εργαστηριακός προσδιορισμός, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό, των d-dimers και FDP’S, του παράγοντα von Willebrand, του TAT, του ΡΑΙ-1, της ΑΤΙΙΙ, του ΡΑΡ και των C3, C4, αμέσως κατά την εισαγωγή και ακολούθως κατά τις επόμενες ημέρες, δύναται να αποτελέσει μία εύκολη και εύχρηστη μέθοδο σχετικά ταχείας ανίχνευσης, της ιδιαίτερα ευαίσθητης ομάδας ασθενών, που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης επέκτασης του εμφράγματος. Η έγκαιρη πρόβλεψη της πιθανότητας αυτής, αποκτά μεγάλη κλινική σημασία, διότι μπορεί να οδηγήσει στην έγκαιρη επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής παρέμβασης, με στόχο την αποτροπή της επιπλοκής αυτής και τελικώς την βελτίωση της άμεσης και απώτερης πρόγνωσης των ασθενών.