Συσχετισμός και αξιολόγηση βιοδεικτών οστικού μεταβολισμού μετά από θεραπευτική χορήγηση ραδιοϊσοτόπων στην οστική καρκινική νόσο

Abstract

AIM: To evaluate the clinical value of two novel collagen-derived serum bone makers, type I procollagen N-terminal propeptide (PINP) and cross-linked N-telopeptide of type I collagen (NTX), together with two traditional non-collagenous ones, serum bone-specific isoenzyme of alkaline phosphatase (bALP) and serum osteocalcin (OC), in patients suffering from multiple osseous metastases from prostate and breast cancer. MATERIALS-METHODS: Twenty three patients were studied from April 2005 to June 2008. Of these, 16 were males with prostate carcinoma (median age: 69.7 years, range 41-84 years) and 7 were females with breast cancer (median age: 62.9 years, range 39-81 years). All of them suffered from painful osseous metastases and were treated with 36 intravenous injections of 186Re-HEDP overall. Patients were enrolled into the study and treated with 186Re-HEDP according to the current treatment guidelines of the European Association of Nuclear Medicine (EANM). For each patient, post-treatment data were compared with pre-treatment data (baseline). The following variables were monitored for at least 3 monts after each therapy: Serum bone turnover markers (bALP, OC, PINP and NTx), clinical status, pain mapping/scoring (PSI), bone scanning findings (with SSI and BSI estimation) and total blood count parameters. The bone marker values were correlated to pain response levels and duration of response. RESULTS: The percentile decrease of baseline NTx values, as well as the value of the pretherapeutic ratio NTx/PINP proved the strongest predictors of the degree and duration of pain response after 186Re-HEDP therapies. More specifically, the degree of pain response was strongly correlated with both the maximum percentile NTx decrease after 186Re-HEDP therapies (P = 0.015-0.025, depending on pain response cut-offs) and the values of the pretherapy NTx/PINP ratio (P = 0.013), whilst the duration of response was correlated negatively with the pretherapy NTx values (HR = 2.02, P = 0.042) and positively with the pretherapy NTx/PINP ratio (HR = 2.17-2.97, P = 0.022-0.029, depending on whether dichotomic or trichotomic cut-offs were accounted). Not such apparent correlations were found with the rest of the markers. CONCLUSIONS: According to the aforementioned findings, there is a strong rationale for the established use of a potent collagenous marker of bone resorption, such as NTx, along with a resorption / formation ratio model such as NTx/PINP, the latter being a novel ratio in bone marker bibliography. Both parameters showed clear predictive value regarding the degree and duration of response after 186Re-HEDP therapies. These findings have important implications in response prediction and patient stratification, do expand our understanding of one of the most import processes of bone turnover pathophysiology evoked by bone metastases, the uncoupling phenomenon and ultimately may affect the manner in which bone-targeted therapy, such as 186Re-HEDP treatment, is studied and applied.

ΣΚΟΠΟΣ: H αξιολόγηση της κλινικής χρησιμότητας της νέας γενιάς κολλαγονικών δεικτών, του αμινοτελικού προπεπτιδίου του προκολλαγόνου I (PINP) και του αμινο-τελοπεπτιδίου του κολλαγόνου I (NTx), για την εκτίμηση της οστεοβλαστικής και της οστεολυτικής δραστηριότητας αντίστοιχα, καθώς και δύο παραδοσιακών μη κολλαγονικών δεικτών, του οστικού κλάσματος της αλκαλικής φωσφατάσης (BALP) και της οστεοκαλσίνης (OC), σε ασθενείς με πολλαπλές επώδυνες οστικές μεταστάσεις από καρκίνους μαστού και προστάτη, μετά από ραδιοισοτοπικές αναλγητικές θεραπείες με 186Re-HEDP. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΙ: Μελετήθηκαν συνολικά είκοσι τρεις ασθενείς που είχαν δεχθεί 36 ενδοφλέβιες θεραπείες με 186Re-HEDP κατά το χρονικό διάστημα μεταξύ Απριλίου 2005 και Ιουνίου 2008. Από αυτούς, οι δεκαέξι ήταν άνδρες με καρκίνο του προστάτη (μέση ηλικία τα 69,7 έτη, ηλικιακό εύρος 41-84 έτη) και οι επτά ήταν γυναίκες με καρκίνο του μαστού (μέση ηλικία τα 62,9 έτη, ηλικιακό εύρος 39-81 έτη). Όλοι τους υπέφεραν από επώδυνες δευτεροπαθείς οστικές εντοπίσεις, που είχαν τεκμηριωθεί με πολλαπλά σπινθηρογραφήματα οστών. Οι ασθενείς εισήχθησαν στο πρωτόκολλο θεραπείας με 186Re-HEDP σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ενώσεως Πυρηνικής Ιατρικής (ΕΑΝΜ). Για κάθε ασθενή καταγράφηκαν σε προκαθορισμένα χρονικά διαστήματα πριν από κάθε ραδιοϊσοτοπική θεραπεία και κατά τη διάρκεια ενδελεχούς κλινικοεργαστηριακής παρακολούθησης, διάρκειας όχι μικρότερης των 3 μηνών, τα επίπεδα στον ορό των δεικτών της οστεοβλαστικής (bALP, OC και PINP) και της οστεολυτικής (NTx) δραστηριότητας, μαζί με την κλινική εκτίμηση του πόνου (PSI), ολόσωμο σπινθηρογράφημα οστών με προσδιορισμό των αντιστοίχων SSI και BSI καθώς και με συχνή παρακολούθηση των έμμορφων στοιχείων του αίματος. Η κλινική σημασία των νέων δεικτών εξήχθη από τη συσχέτιση των παραπάνω μεταβλητών με τον βαθμό ανταπόκρισης του οστικού άλγους (pain response) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (duration of response). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: H ποσοστιαία μεταβολή των τιμών του δείκτη NTx προ και μετά θεραπείας με 186Re-HEDP, καθώς και οι προθεραπευτικές τιμές του λόγου NTx/PINP αποδείχθηκαν ως οι πλέον αξιόπιστοι προγνωστικοί παράγοντες για την εκτίμηση του βαθμού και της διάρκειας της κλινικής ανταπόκρισης στις θεραπείες αυτές. Συγκεκριμένα ο βαθμός της ανταπόκρισης του οστικού άλγους στις θεραπείες με 186Re-HEDP παρουσίασε στατιστικά σημαντική θετική συσχέτιση τόσο με τις μέγιστες ποσοστιαίες μεταθεραπευτικές μεταβολές του NTx (P = 0.015-0.025, αναλόγως του κατωφλίου του επιπέδου ανταπόκρισης), όσο και με τις τιμές του προθεραπευτικού λόγου NTx/PINP (P = 0.013), ενώ η διάρκεια της κλινικής ανταπόκρισης παρουσίασε αρνητική συσχέτιση με τις προθεραπευτικές τιμές του NTx (HR = 2.02, P = 0.042) και θετική με τις τιμές του προθεραπευτικού λόγου NTx/PINP (HR = 2.17-2.97, P = 0.022-0.029 αναλόγως διχοτόμησης ή τριχοτόμησης των τιμών του λόγου). Ανάλογες συσχετίσεις δεν ανεδείχθησαν για τους λοιπούς δείκτες. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Τα παραπάνω δείχνουν ότι η λογική της χρήσης των προθεραπευτικών τιμών ενός ισχυρού οστεολυτικού κολλαγονικού δείκτη (ΝΤx) και ενός μοντέλου λόγου οστεολυτικού / οστεοβλαστικού δείκτη (NTx/PINP), που δεν έχει αναφερθεί μέχρι τώρα στη βιβλιογραφία και το οποίο εκφράζει με τη μορφή αριθμητικού κλάσματος τον παθοφυσιολογικό μηχανισμό του φαινομένου uncoupling στη βιοχημική διεργασία της οστικής ανακατασκευής, έχει σαφή προβλεπτική ισχύ (predictive value) στην εκτίμηση τόσο του βαθμού, όσο και της διάρκειας της κλινικής ανταπόκρισης μετά από ραδιοισοτοπικές θεραπείες με 186Re-HEDP. Με βάση τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, οι δείκτες αυτοί μπορούν να αποδειχθούν ως η μέθοδος εκλογής για τη παρακολούθηση του θεραπευτικού αποτελέσματος των αναλγητικών ραδιοφαρμάκων, αλλά και για την προθεραπευτική επιλογή των ασθενών που θα ανταποκριθούν στις θεραπείες αυτές.