Σύνθεση και αξιοποίηση φυσικών προϊόντων: ολική σύνθεση των ρεσορκυλικού τύπου μακρολιδίων: cis-ρεσορκυλίδιο, trans-ρεσορκυλίδιο και μονοκιλλίνη Ι. Μακροκυκλοποίηση μέσω μετάθεσης ενόνης-ολεφίνης: σύνθεση του νέου MRSA- και VRSA-αντιβιοτικού αβυσσομυκίνηC. Βιομιμητική ενδομοριακή [4+2] κυκλοπροσθήκη

Abstract

The present thesis consists of three thematic units: In the first part, the total syntheses of the natural products (+)-trans- Resorcylide, (+)-cis-Resorcylide and (+)-Monocillin I (precursor of the antitumor, Hsp90 inhibitor, Radicicol) are described, applying a new efficient and convergent method for the preparation of resorcylic type macrolides. The key step of the new method was a stereoselective enone-ene Ring Closing Metathesis (RCM) leading to the construction of both desired, 12- & 14-membered, macrocycles. Especially in the case of the geometric isomers trans and cis resorcylides, the E/Z selectivity of the RCM depends on the existence or absence of an intramolecular hydrogen bond. The other two key reactions were: (a) a Mitsunobu esterification between a resorcylic type acid and the appropriate chiral secondary alcohol, and (b) a mild carbonylative Stille cross coupling reaction of a benzyl-halide and the appropriate vinyl-stannane, for the one-step introduction of the sensitive enone moiety. Especially in the case of Monocillin I, the introduction of a β-methyl-enone led to a significant overall improvement of the synthesis. Thus, trans-Resorcylide, cis-Resorcylide and Monocillin I were prepared in 12.8% (8 steps), 15.7% (6 steps) and 12.3% (13 steps) overall yields, respectively. In the second part, the formal synthesis of the new polycyclic polyketide antibiotic (anti-MRSA and VRSA) Abyssomicin C is described. The construction of the advanced intermediate is achieved via a possible biomimetic, regio- and enantioselective intramolecular Diels-Alder (IMDA) cycloaddition. Furthermore, two key coupling reactions were used for the preparation of the full carbon-skeleton of the diene-dienophile IMDA-precursor, in good yields: (a) a demanding 3-hydroxy- alkylation of a tetronate by the means of LDA and the appropriate chiral aldehyde and (b) a Nozaki - Hiyama - Kishi coupling for the introduction of the sensitive trienone moiety. The desired E geometry of the enone double bond was accomplished via an in situ isomerization during the crucial final IMDA-step. The overall yield of the synthesis of the Abyssomicin C advanced intermediate was 15.1% for 8 steps. In the final part, the synthesis and the biological evaluation of some derivatives of the naturally occurring naphthoquinone Shikalkin, is described. In particular, the derivatives were tested in vitro for their cytotoxic, cytostatic and wound healing properties [induction of collagen synthesis, inhibition of collagenolysis via cell-secreted matrix metalloproteases (MMPs)], aiming to a possible application in new wound healing agents. Although the tested derivatives did not give better results compared to the parent Shikalkin, the peracetylated bromohydrin analogue had an interesting biological profile and the additional advantage of being colourless, in contrast to the deep red coloured (and thus less attractive for wider commercial application) Shikalkin.

Η παρούσα διατριβή αποτελείται από τρεις θεματικές ενότητες: Στο πρώτο μέρος περιγράφεται η ολική σύνθεση των φυσικών προϊόντων (+)-trans-Ρεσορκυλίδιο, (+)-cis-Ρεσορκυλίδιο και (+)-Μονοκιλλίνη I (πρόδρομη ένωση του αντικαρκινικού Ραδισικόλη, αναστολέα της μοριακής καπερόνης Hsp90), μέσω μίας νέας αποτελεσματικής και ευέλικτης μεθόδου παρασκευής ρεσορκυλικού τύπου μακρολιδίων. Το βασικότερο στάδιο της συγκεκριμένης μεθόδου είναι η στερεοεκλεκτική μακροκυκλοποίηση μέσω μετάθεσης ενόνης - ολεφίνης (RCM), η οποία οδηγεί με ικανοποιητικές αποδόσεις στο σχηματισμό των επιθυμητών 12- & 14-μελών δακτυλίων. Ειδικά στην περίπτωση των γεωμετρικών ισομερών trans- και cis-Ρεσορκυλιδίων, η E/Z εκλεκτικότητα κατά την RCM εξαρτάται από την ύπαρξη ή μη ενός ενδομοριακού δεσμού-Η. Οι άλλες δύο βασικές συζεύξεις επιτυγχάνονται μέσω: (α) μίας εστεροποίησης Mitsunobu μεταξύ ενός κατάλληλα υποκατεστημένου ρεσορκυλικού οξέος και της αντίστοιχης οπτικώς ενεργής δευτεροταγούς αλκοόλης και (β) μίας αντίδρασης Stille με ταυτόχρονη εισαγωγή καρβονυλίου μεταξύ ενός βενζυλο-αλογονιδίου και του κατάλληλου βινυλοκασσιτερικού υποστρώματος, για την ήπια και σε ένα στάδιο εισαγωγή της ευαίσθητης ενόνης. Ειδικά στην περίπτωση της Μονοκιλλίνης I, η εισαγωγή ενός β-μεθυλίου στην ενόνη οδηγεί σε σημαντική συνολική βελτίωση της σύνθεσης. Συγκεκριμένα, τα trans-Ρεσορκυλίδιο, cis-Ρεσορκυλίδιο και Μονοκιλλίνη I παρασκευάζονται σε συνολικές αποδόσεις 12.8% (8 στάδια), 15.7% (6 στάδια) και 12.3% (13 στάδια), αντίστοιχα. Στο δεύτερο μέρος της διατριβής, περιγράφεται η σύνθεση ενός προχωρημένου ενδιάμεσου του νέου πολυκυκλικού, πολυκετιδικού αντιβιοτικού (αντι-MRSA και VRSA) Αβυσσομυκίνη C. Βασικότερο στάδιο της συγκεκριμένης πορείας είναι μία πιθανώς βιομιμητική, τοπο- και εναντιοεκλεκτική ενδομοριακή αντίδραση Diels-Alder (IMDA). Για την ανοικοδόμηση του πλήρους ανθρακικού σκελετού του πρόδρομου διενίου-διενιόφιλου χρησιμοποιήθηκαν δύο βασικές αντιδράσεις σύζευξης με καλές αποδόσεις: (α) μία 3-υδροξυ-αλκυλίωση ενός τετρονικού παραγώγου με χρήση LDA και της κατάλληλης χειρόμορφης αλδεΰδης και (β) μία σύζευξη Nozaki - Hiyama - Kishi για την εισαγωγή της ευαίσθητης τριενόνης. Η επιθυμητή Ε γεωμετρία της ενόνης επιτυγχάνεται μέσω μίας in situ ισομερείωσης κατά το τελικό κρίσιμο στάδιο της IMDA. Η συνολική απόδοση σύνθεσης του προχωρημένου ενδιαμέσου της Αβυσσομυκίνης C είναι 15.1% για 8 στάδια. Στο τρίτο μέρος της διατριβής περιγράφεται η σύνθεση και η βιολογική αξιολόγηση παραγώγων της ναφθοκινόνης Σικαλκίνη. Συγκεκριμένα, μελετήθηκαν in vitro η κυτταροτοξική, η κυτταροστατική και κυρίως η επουλωτική τους δράση [επαγωγή σύνθεσης κολλαγόνου, αναστολή των κολλαγονολυτικών μεταλλο-πρωτεασών (MMPs)] με σκοπό την πιθανή εφαρμογή τους σε επουλωτικά σκευάσματα. Αν και κανένα εκ των παραγώγων δεν εμφάνισε καλύτερη δράση από την πρόδρομη Σικαλκίνη, ενδιαφέρον παρουσιάζει το πεντακετυλιωμένο παράγωγο βρωμοϋδρίνης αφού συνδυάζει ικανοποιητικές βιολογικές ιδιότητες και ταυτοχρόνως είναι άχρωμο σε αντίθεση με την εντόνως κόκκινη και κατ’ επέκταση περιορισμένης εμπορευσιμότητας Σικαλκίνη.