Ιόντα σιδήρου στα λυσοσωμάτια: ο ρόλος τους στους μοριακούς μηχανισμούς πρόκλησης βλαβών στο DNA και απόπτωσης σε συνθήκες οξειδωτικού στρές

Abstract

The results of the present study show that redox active iron (iron that is able to react with Η₂Ο₂) is not homogenously distributed inside cells. In addition, it was shown that the initial site of Η₂Ο₂ reaction with redox-active iron is the lysosomal compartment resulting in lysosomal damage. This damage leads to the destabilization of lysosomal membrane with ensuing release of redox active iron to the cytosol. Delocalized lysosomal iron, in the presence of Η₂Ο₂, mediates the induction of DNA damage and apoptosis. It was also observed that over-expression of the mutated and constitutively active form of IRP1 (IRP1c437s) results in increased levels of redox-active iron and renders cells sensitive to Η₂Ο₂, whereas protection of the lysosomes eliminated the sensitivity. Moreover, Hsp70 was found to modulate the stability of lysosomal membrane and in this way most probably is involved in the regulation of intracellular redox-active iron levels and therefore affects the sensitivity of nuclear DNA towards Η₂Ο₂.

Στην παρούσα μελέτη δείχθηκε ότι ο οξειδοαναγωγικά ενεργός σίδηρος, ο σίδηρος δηλαδή που είναι ικανός να αντιδρά με Η₂Ο₂, δεν είναι ομοιογενώς κατανεμημένος στο κύτταρο. Δείχθηκε ότι μετά από έκθεση των κυττάρων σε Η₂Ο₂, πρωταρχικό σημείο δράσης του μορίου αυτού είναι τα λυσοσωμάτια όπου αντιδρώντας με τον οξειδοαναγωγικά ενεργό σίδηρο που αυτά περιέχουν επάγει βλάβη στην μεμβράνη των οργανιδίων αυτών με επακόλουθη απελευθέρωση ιόντων σιδήρου στο κυτταρόπλασμα. Τα ιόντα αυτά στη συνέχεια και παρουσία Η₂Ο₂ διαμεσολαβούν την πρόκληση βλαβών στο DNA και την απόπτωση. Βρέθηκε επίσης ότι κύτταρα που υπερέκφράζαν την μεταλλαγμένη και συνεχώς ενεργοποιημένη πρωτεΐνη ρύθμισης του σιδήρου 1 (IRP1c437s) παρουσίαζαν αυξημένα επίπεδα οξειδοαναγωγικά ενεργού σιδήρου και μεγαλύτερη ευαισθησία στο Η₂Ο₂, η οποία ανεστάλη μετά από προστασία των λυσοσωματίων τους. Επιπλέον, η κυτταροπροστατετευτική δράση της πρωτεΐνης θερμικού στρες 70 (Hsp 70) έναντι του Η₂Ο₂ φαίνεται να οφείλεται στην συμβολή της πρωτεΐνης αυτής στην διατήρηση της σταθερότητας των λυσοσωματίων, η οποία πιθανά είναι απαραίτητη για τη ρύθμιση των επιπέδων του οξειδοαναγωγικά ενεργού σιδήρου.