Συμβολή στην έρευνα της ανακατανομής μετάλλων (ασβεστίου, μαγνησίου, ψευδαργύρου και χαλκού) σε ιστούς και σε όργανα επίμυων και της αποβολής τους μετά την πειραματική χορήγηση της α-μεθυλ-ντοπα, της υδροχλωρικής χλωροπρομαζίνης, της ισονιαζίδης ή της υδροχλωρικής υδραλαζίνης

Abstract

The effects of oral administration of a-methyl-dopa or chloropromazine hydrochloride as well as the effects of intramuscular administration of isoniazid or hydralazine hydrochloride to adult female Wistar rats on the distribution in the organism of calcium, magnesium, zinc and copper as well as their elimination with urine and feces were studied.It is known from previous reports that the above mentioned drugs act as172chelators, forming chelate complexes in vitro with the ions of the above mentioned metals. The chelating properties of the studied drugs led us to the hypothesis that the same may occur in vivo, leading to the redistribution of the studied metals and affecting their elimination, when administered to humans or to animals.For this purpose, the concentrations of calcium, magnesium, zinc and copper were determined in the brain, heart, lungs, liver, kidneys, thigh bone, ovaries, uterus, stomach, jejunum and blood as well as in the urine and feces of rats, after the administration of the studied drugs.After the oral administration of a-methyl-dopa (33 mg/kg b.w./24h) for 8 weeks, results showed that a-methyl-dopa causes redistribution of calcium, magnesium, zinc and copper in several rat tissues. Calcium and zinc elimination with urine and feces was enhanced. Magnesium excretion with urine was also increased whereas it's elimination with feces remained mostly unchanged. Copper excretion with urine was almost unaffected, while it's elimination with feces was increased.After the oral administration of chloropromazine hydrochloride (21,5 mg/kg b.w./24h) for 8 weeks, results showed that this substance alters not only the physiological distribution of the metals examined in several tissues, but also their elimination with urine and feces. Calcium and magnesium elimination with urine and/or feces was increased as well as zinc excretion with urine. Copper excretion with urine was also enhanced whereas it's elimination with feces was decreased.After the intramuscular administration of isoniazid (25 mg/kg b.w., 3 times per week) for 8 weeks, results showed that this drug leads to the redistribution of all the metals examined in several tissues. Calcium and magnesium elimination with urine and feces was enhanced. Zinc and copper excretion with urine remained rather unaffected, while their elimination with feces was increased.Finally, after the intramuscular administration of hydralazine hydrochloride (1,5 mg/kg b.w./48h) for 8 weeks, results showed that this substance causes redistribution of the metals examined, in several tissues and it also influences their elimination with urine and feces Calcium excretion with urine was decreased, while magnesium elimination both with urine and feces was enhanced. Zinc excretion with urine was decreased whereas it's elimination with feces was almost unchanged. Copper elimination with feces was enhanced.Our results indicate that a-methyl-dopa, chloropromazine hydrochloride,isoniazid and hydralazine hydrochloride do alter the physiological distribution of calcium, magnesium, zinc and copper in the organism and influence their elimination with urine or/and feces. Such alterations should be attributed to the formation of complexes between the above mentioned metal ions and the studied drugs in vivo and confirm our initial hypothesis that drugs acting as chelators for several metal ions in vitro, could alter the balance of these ions in the living organism.Finally, it should be mentioned that some of the changes in the metal's tissue concentrations found after the administration of the examined drugs, could be correlated with some of the drugs' side-effects, particularly if these drugs are given chronically. In this respect, this study may contribute to the interpretation and maybe to the prevention of these side effects.

Σκοπός αυτής της διατριβής ήταν η μελέτη της επίδρασης της α-μεθυλ-ντόπα, της υδροχλωρικής χλωροπρομαζίνης, της ισονιαζίδης ή της υδροχλωρικής υδραλαζίνης στη φυσιολογική κατανομή του ασβεστίου, του μαγνησίου, του ψευδαργύρου και του χαλκού σε διάφορους ιστούς και όργανα θηλυκών επιμύων και στην αποβολή τους από τον οργανισμό με το ούρο και με τα κόπρανα.Η χημική δομή αυτών των 4 φαρμάκων επιτρέπει το σχηματισμό συμπλοκών ή χηλικών ενώσεων in vitro με τα ιόντα των παραπάνω μετάλλων. Σκεφτήκαμε ότι το ίδιο είναι δυνατό να συμβαίνει και in vivo, διαταράσσοντας μ' αυτό τον τρόπο τη φυσιολογική κατανομή των μετάλλων που μελετήθηκαν στον οργανισμό όπως και την αποβολή τους απ' αυτόν.Γι' αυτό το σκοπό μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις του ασβεστίου, του μαγνησίου, του ψευδαργύρου και του χαλκού σε δείγματα που λήφθηκαν από τον εγκέφαλο, την καρδιά, τον πνεύμονα, το ήπαρ, το νεφρό, το μηριαίο οστό, την ωοθήκη, τη μήτρα, το στόμαχο, τη νήστιδα και το αίμα, καθώς και σε δείγματα ούρου και κοπράνων επιμύων, στους οποίους χορηγήθηκαν τα παραπάνω φάρμακα.Μετά τη χορήγηση, με την τροφή, της α-μεθυλ-ντόπα (33 mg/kg σ.β./24ωρο) για 8 εβδομάδες παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές (ρ<0,05) μεταβολές των συγκεντρώσεων του ασβεστίου, του μαγνησίου, του ψευδαργύρου και του χαλκού, σε διάφορους ιστούς και σ' όργανα των πειραματοζώων, σε σύγκριση με τις συγκεντρώσεις αυτών των μετάλλων στους αντίστοιχους ιστούς και όργανα των μαρτύρων. Ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων των μετάλλων που μελετήθηκαν στα δείγματα ούρου και κοπράνων έδειξε ότι η χορήγηση της α-μεθυλ-ντόπα προκαλεί επίσης, αύξηση της αποβολής του ασβεστίου με το ούρο και με τα κόπρανα, αύξηση της αποβολής του μαγνησίου με το ούρο, αλλά μείωση της αποβολής του με τα κόπρανα (στο τέλος της 1ης εβδομάδας), αύξηση της αποβολής του ψευδαργύρου με το ούρο και με τα κόπρανα και μείωση της αποβολής του χαλκού με το ούρο (στο τέλος της 3ης εβδομάδας), αλλά αύξηση της αποβολής του με τα κόπρανα.Εξάλλου, μετά τη χορήγηση, με την τροφή, της υδροχλωρικής χλωροπρομαζίνης (21,5 mg/kg σ.β./24ωρο) για 8 εβδομάδες παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές (ρ<0,05) μεταβολές των συγκεντρώσεων του ασβεστίου, τουμαγνησίου, του ψευδαργύρου και του χαλκού σε διάφορους ιστούς και σ' όργανα των πειραματοζώων, σε σύγκριση με τις συγκεντρώσεις αυτών των μετάλλων στους αντίστοιχους ιστούς και όργανα των μαρτύρων. Ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων των μετάλλων που μελετήθηκαν στα δείγματα ούρου και κοπράνων έδειξε ότι η χορήγηση της υδροχλωρικής χλωροπρομαζίνης προκαλεί επίσης, αύξηση της αποβολής του ασβεστίου με το ούρο και με τα κόπρανα, αύξηση της αποβολής του μαγνησίου με το ούρο (στο τέλος της 8ης εβδομάδας) και με τα κόπρανα, αύξηση της αποβολής του ψευδαργύρου με το ούρο και αύξηση της αποβολής του χαλκού με το ούρο, αλλά μείωση της αποβολής του με τα κόπρανα.Μετά την ενδομυϊκή χορήγηση της ισονιαζίδης (25 mg/kg σ.β., 3 φορές την εβδομάδα) για 8 εβδομάδες παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές (ρ<0,05) μεταβολές των συγκεντρώσεων του ασβεστίου, του μαγνησίου, του ψευδαργύρου και του χαλκού σε διάφορους ιστούς και σ' όργανα των πειραματοζώων, σε σύγκριση με τις συγκεντρώσεις αυτών των μετάλλων στους αντίστοιχους ιστούς και όργανα των μαρτύρων. Ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων των μετάλλων που μελετήθηκαν στα δείγματα ούρου και κοπράνων έδειξε ότι η χορήγηση της ισονιαζίδης προκαλεί επίσης, αύξηση της αποβολής του ασβεστίου και του μαγνησίου με το ούρο και με τα κόπρανα, μείωση της αποβολής του ψευδαργύρου με το ούρο (στο τέλος της 1ης εβδομάδας), αλλά αύξηση της αποβολής του με τα κόπρανα (στο τέλος της 3ης εβδομάδας) και μείωση της αποβολής του χαλκού με το ούρο (στο τέλος της 1ης εβδομάδας), αλλά αύξηση της αποβολής του με τα κόπρανα.Τέλος, μετά την ενδομυϊκή χορήγηση της υδροχλωρικής υδραλαζίνης (1,5 mg/kg σ.β./48ωρο) για 8 εβδομάδες παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές μεταβολές των συγκεντρώσεων (ρ<0,05) του ασβεστίου, του μαγνησίου, του ψευδαργύρου και του χαλκού σε διάφορους ιστούς και σ' όργανα των πειραματοζώων, σε σύγκριση με τις συγκεντρώσεις αυτών των μετάλλων στους αντίστοιχους ιστούς και όργανα των μαρτύρων. Ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων των μετάλλων που μελετήθηκαν στα δείγματα ούρου και κοπράνων έδειξε ότι η χορήγηση της υδροχλωρικής υδραλαζίνης προκαλεί επίσης, μείωση της αποβολής του ασβεστίου με το ούρο και με τα κόπρανα (στο τέλος της 1ης εβδομάδας), αύξηση της αποβολής του μαγνησίου με το ούρο και με τα κόπρανα, μείωση της αποβολής του ψευδαργύρου με το ούρο, αλλά αύξηση της αποβολής του με τα κόπρανα (στο τέλος της 1η' εβδομάδας), αύξηση της αποβολής του χαλκού με το ούρο (στο τέλος της 3ης εβδομάδας) και με τα κόπρανα.Σύμφωνα μ' όσα αναφέρθηκαν, τ' αποτελέσματα της έρευνάς μας επιβεβαιώνουν την άποψη ότι ουσίες με χημική δομή που επιτρέπει το σχηματισμό συμπλοκών ή χηλικών ενώσεων με τα ιόντα διαφόρων στοιχείων in vitro, είναι δυνατό να σχηματίζουν και in vivo παρόμοιες σύμπλοκες ή χηλικές ενώσεις, μ' αποτέλεσμα να μεταβάλλεται η φυσιολογική κατανομή αυτών των στοιχείων στον οργανισμό καθώς και η αποβολή τους απ' αυτόν, με το ούρο ή/και με τα κόπρανα.Πιστεύουμε πως παρόμοιες διαταραχές, που προκύπτουν μετά τη χορήγηση φαρμάκων, που ως χημικές ουσίες διαθέτουν την ιδιότητα σχηματισμού τέτοιου είδους ενώσεων, είναι ιδιαίτερης σημασίας και σοβαρότητας, όταν αυτά τα φάρμακα χορηγούνται μακροχρόνια στον άνθρωπο ή/και στα ζώα.Τέλος, κάποια από τα αποτελέσματα αυτής της έρευνας, είναι δυνατό να συσχετισθούν μ' ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων που μελετήθηκαν, συμβάλλοντας έτσι στην έγκαιρη αντιμετώπισή τους.