Εκτίμηση ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της άνοιας: μετα-ανάλυση

Abstract

To examine whether Cholinesterase Inhibitors (ChEIs) and memantine are superior to placebo in the treatment a) of Alzheimer’s disease (AD) for at least 6 months b) of Vascular Dementia (VaD). Methods: Extensive literature search in three electronic databases (PubMed, Cochrane Database, EMBASE) and four registers (Cochrane Collaboration Trial Register, Clinical Trial.gov, EU-Psi PsiTri, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations Clinical Trial Portal) was done to retrieve all relevant records up to November 2007 for AD and up to June 2008 for VaD. A standarized data extraction form, developed especially for this review, was used. Due to variation expected, due to the wide variations found in AD and in VaD and in their response to treatment, a random effects model was used to calculate combined estimates of all treatment effects. The reporting quality was assessed by Jadad, Chalmers modified scales and CONSORT 22-items, Delphi checklists. Results: 22 trials met the inclusion criteria for AD (10 trials for donepezil, 3 for galantamine, 4 for rivastigmine and 5 for memantine). Data suggest rather modest benefit for ChEIs and memantine in cognition (Weighted Mean Difference-WMD for ADAS-cog -2.56, 95% CI -3.12, -2.01). Benefits have been observed in global function (Number-Needed-to-Treat-ΝΝΤ=10 for patients stabilized or improved in CIBIC-Plus & WMD for GDS 0.14, 95% CI 0.05-0.24). Available data suggest that memantine may also have a positive effect on behaviour (WMD for NPI -2.90, 95% CI -4.57, -1.22). Dropouts and total adverse events were higher in the treatment group for the ChEIs (Number-Needed-to-Harm-NNH 13 & 11, respectively) and not statistically significant for memantine. A subgroup analysis for severe dementia defined as MMSE?12) revealed modest benefits of donepezil and memantine in cognition, global function, activities of daily living and behavior , but as the number of trials is small the results can not be conclusive. Height trials met the inclusion criteria for VaD (2 on donepezil, 2 on galantamine, 2 on rivastigmine and 2 on memantine). Data on ADAS-cog suggest a rather small benefit of ChEIs and memantine in cognition deficits in VaD (WMD=-1.70; 95% CI -2.20, -1.20 for ChEIs & WMD=-1.85; 95% CI -2.83, -0.88 for memantine), while the NNT for global responders was not statistically significant. Results for activities on daily living were available only for the donepezil trials. Dropouts due to any cause were higher in treatment arms with a NNH 12(10-17) for ChEIs and 15(9-100) for memantine, respectively. Conclusions: The use of ChEIs and memantine were associated with modest benefits in cognition and global function in patients with AD, while dropouts and total adverse events were higher in the treatment group of ChEIs. Generalization of the results should be done with caution, as the included population in the trials does not fully represent the general AD population. However, it should be taken into account that even small benefits matter a great deal to patients and families facing a long neurodegenerative disease. ChEIs and memantine seems to provide modest benefits in cognition in VaD, with a significant dropout rate. Their use in VaD can not be generalized with available data to date

Σκοπός: Να εξετασθεί εάν οι αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης (ChEIs) και η μεμαντίνη υπερτερούν του εικονικού φαρμάκου (placebo) στη θεραπεία α) της νόσου Alzheimer (AD) σε τουλάχιστον 6 μήνες θεραπείας και β) της αγγειακής άνοιας (VaD). Μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε εκτεταμένη βιβλιογραφική διερεύνηση σε τρεις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων (PubMed, Cochrane Database, EMBASE) και τέσσερα αρχεία καταγραφής (Cochrane Collaboration Trial Register, Clinical Trial.gov, EU-Psi PsiTri, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations Clinical Trial Portal) για να εξαχθούν όλα τα σχετιζόμενα αρχεία έως και το Νοέμβριο του 2007 για τη νόσο Alzheimer & έως και τον Ιούνιο 2008 για την αγγειακή άνοια. Χρησιμοποιήθηκε μια τυποποιημένη φόρμα εξαγωγής δεδομένων η οποία αναπτύχθηκε για την παρούσα ανασκόπηση. Εξαιτίας της αναμενόμενης διαφοροποίησης, λόγω των ευρέων διακυμάνσεων που έχουν βρεθεί στην AD και VaD και στην ανταπόκριση τους στη θεραπεία, το μοντέλο των τυχαίων επιδράσεων χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό του συνολικού αποτελέσματος των επιδράσεων της θεραπείας. Η ποιότητα αναφοράς αξιολογήθηκε από τις κλίμακες Jadad, την τροποποιημένη κλίμακα Chalmers και από τις λίστες CONSORT-22 στοιχείων, Delphi. Αποτελέσματα: 22 μελέτες ήταν σύμφωνες με τα κριτήρια εισαγωγής που είχαν θεσπιστεί στο πρωτόκολλο για την AD (10 μελέτες για τη δονεπεζίλη, 3 μελέτες για την γκαλανταμίνη, 4 μελέτες για τη ριβαστιγμίνη και 5 μελέτες για τη μεμαντίνη). Τα δεδομένα προτείνουν ένα σχετικά μέτριο όφελος των ChEIs και της μεμαντίνης στη γνωσιακή ικανότητα (WMD για την ADAS-cog -2.56, 95% CI -3.12, -2.01). Οφέλη παρατηρήθηκαν και για τη συνολική λειτουργία (ΝΝΤ=10 για ασθενείς σταθερούς ή βελτιωμένους στην κλίμακα CIBIC-Plus & WMD για την GDS 0.14, 95% CI 0.05-0.24). Τα διαθέσιμα δεδομένα προτείνουν ότι η μεμαντίνη μπορεί να έχει θετικές επιδράσεις στη συμπεριφορά (WMD για NPI -2.90, 95% CI -4.57, -1.22). Οι αποχωρήσεις και οι συνολικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν περισσότερες στην ομάδα θεραπείας που ελάμβανε ChEIs σε σύγκριση με το placebo (NNH 13 & 11, αντίστοιχα), ενώ τα αποτελέσματα για τη μεμαντίνη δεν ήταν στατιστικά σημαντικά. Μια ανάλυση υπο-ομάδας για σοβαρή AD (που καθορίστηκε ως MMSE ? 12) κατέδειξε μέτρια οφέλη για τη δονεπεζίλη και τη μεμαντίνη στη γνωσιακή ικανότητα, στη συνολική λειτουργία, στις καθημερινές δραστηριότητες και στη συμπεριφορά, αλλά καθώς ο αριθμός μελετών είναι μικρός τα αποτελέσματα δεν μπορούν να είναι καταληκτικά. Οχτώ μελέτες ήταν σύμφωνες με τα κριτήρια εισαγωγής που είχαν θεσπιστεί στο πρωτόκολλο για την VaD (2 για τη δονεπεζίλη, 2 για την γκαλανταμίνη, 2 για τη ριβαστιγμίνη και 2 για τη μεμαντίνη). Δεδομένα στην κλίμακα ADAS-cog καταδεικνύουν ένα σχετικά μικρό όφελος για τους ChEIs και μεμαντίνη στα γνωσιακά ελλείμματα στην VaD (WMD=-1.70; 95% CI -2.20, -1.20 για τους ChEIs & WMD=-1.85; 95% CI -2.83, -0.88 για τη μεμαντίνη), ενώ δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα για τους συνολικά ανταποκρινόμενους ασθενείς. Αποτελέσματα για τις καθημερινές δραστηριότητες ήταν διαθέσιμα μόνο για τις μελέτες της δονεπεζίλης, ριβαστιγμίνης και γκαλανταμίνης. Οι αποχωρήσεις λόγω οποιασδήποτε αιτίας ήταν υψηλότερες για τους ασθενείς που ελάμβαναν ChEIs /ή μεμαντίνη με NNH 12 (10-17) και NNH 15 (9-100), αντίστοιχα. Συμπεράσματα: Η χρήση των ChEIs και της μεμαντίνης σχετίστηκε με μέτρια οφέλη στη γνωσιακή ικανότητα, συνολική εικόνα και στη λειτουργικότητα στους ασθενείς με AD, ενώ οι αποχωρήσεις και οι συνολικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υψηλότερες στην ομάδα θεραπείας των ChEIs.