Υγρή κοκκοποίηση και ανάπτυξη στερεών φαρμακευτικών μορφών ελεγχόμενης αποδέσμευσης

Abstract

The aim of this work was to elucidate relations between parameters of solid-liquid interactions, of wet granulating conditions and physicomechanical properties of final dried granules. As parameters of solid-liquid interactions were selected the spreading coefficient, λ, the work of adhesion, Wa, the swelling and the sticking ability of the components. As granulating conditions were evaluated the resistance of wet mixing, expressed as torque exerted on the mixing vessel, and the consumption of granulation liquid, corresponding to optimal production of usable granulation (funicular agglomeration state). The final dried granules were characterised on the basis of their size, shape, friability and content uniformity, as well as on their dissolution rate. Systems of single component powder (lactose and sulfadiazine) with different liquid (water, isopropanol, their mixture and paraffin) were initially examined. Then binary powder mixtures comprising hydrophilic and hydrophobic components were studied and finally ternary mixtures containing different drugs (Naproxen, Diclofenac, Indomethacin and Ibuprofen) additional to the hydrophilic and hydrophobic component. Hydroxy-propyl-cellulose (HPC) and hydroxy-propyl-methyl-cellulose (HPMC) were employed as hydrophilic component and hydrogenated vegetable oil (Emvelop) as hydrophobic component. As granulating liquid was used water and isopropanol for the binary and isopropanol for the ternary powder mixes. From the study of single component powders, it was found that, for liquids of similar viscosity, the work of adhesion (Wa) is related to the amount of granulating liquid corresponding to the mean funicular agglomeration state, (S3 + S4)/2 and to the tensile strength and resistance to densification of the wet agglomerates. No correlation was found between the torque and the parameters of solid-liquid interactions examined. This absence of correlation was attributed to the effect of micromeritic properties of wet agglomerates on the torque besides to that of the solid - liquid interactions. The study of binary powder mixes has shown that swellability of the hydrophilic component together with its content determine the consumption of granulating liquid. However, the wet mixing resistance seems to be dependent on both the sticking and the swelling ability of the components. Swelling in a relatively low degree might increase the sticking and result in increased torque (cases of HPC with water and isopropanol and case of HPMC with water). On the contrary, swelling in a relatively high degree might decrease the sticking and result in great increase of the torque (case of HPMC with isopropanol) due to the increased elasticity of swollen particles and greater contact area and stronger interparticle frictional forces. However, the granulating liquid consumption, for the binary systems, depends on the swellability, while the wet mixing resistance depends on the sticking ability and the elastic deformation of the swollen particles of the hydrophilic component. From the study of ternary powder mixes it was found that wet mixing resistance depends on the nature and the content of both the hydrophilic component and the drug incorporated. The consumption of granulating liquid (isopropanol) mainly depends on the content and the swellability of the hydrophilic component and on the solubility and wettability of the drug (third component). As far as the physicomechanical properties of the dried pharmaceutical granules are concerned, the swelling and sticking ability of the wetted solid components determined them. Granules of largest size and narrowest size distribution corresponded to HPMC, which shows highest swellability in isopropanol used as granulating liquid. Fluidity of HPC dissolved in isopropanol during the wet mixing resulted in the formation of granules with highest sphericity, while the great swelling and subsequent elastic deformation of HPMC resulted in granules of least shape uniformity and sphericity. Reduced friability of granules containing HPMC was observed, which was also attributed to higher swelling ability. Furthermore, intergranular porosity was higher for granules containing HPC due to their smaller size and wider size distribution, while the intragranular porosity was higher for granules containing HPMC, probably due to higher swelling ability and subsequent higher elastic deformation.

Στη μελέτη αυτή εξετάστηκε η ύπαρξη σχέσης μεταξύ παραμέτρων διαβρεκτικότητας (συντελεστής διασποράς, λ, και έργο συνάφειας, Wa), της αντίστασης κατά την υγρή ανάμιξη (ροπή στρέψης), της ποσότητας του κοκκοποιητικού υγρού που απαιτείται για την επίτευξη ασφαλούς σχηματισμού υγρών κόκκων (χοανοειδής συσσωμάτωση), της αντοχής σε εφελκυσμό και της αντίστασης στη συμπύκνωση υγρών κόκκων ενός απλού κονιοποιημένου υλικού (ενός συστατικού). Επίσης, εξετάστηκαν σχέσεις μεταξύ των παραμέτρων κοκκοποίησης (ροπή και απαίτηση υγρού) διμερών μιγμάτων (αδρανή φορέα) που συνδυάζουν υδρόφιλο και υδρόφοβο συστατικό και των αλληλεπιδράσεων υγρού στερεού (διαβροχή, διόγκωση, διάλυση, κολλητικότητα και ελαστικότητα). Τέλος, εξετάστηκαν σχέσεις μεταξύ των παραμέτρων κοκκοποίησης και της ποιότητας τελικών ξηρών φαρμακευτικών κόκκων (μέγεθος, σχήμα, ευθρυπτότητα, σύσταση και διάλυση) για τριμερή φαρμακευτικά μίγματα (υδρόφιλο, υδρόφοβο και δραστικό συστατικό). Από τη μελέτη απλών κόνεων διαφορετικής διαβρεκτικότητας (λακτόζη, σουλφαδιαζίνη) βρέθηκε ότι το έργο συνάφειας αυτών και των κοκκοποιητικών υγρών παρομοίου ιξώδους σχετίζεται με την απαιτούμενη ποσότητα κοκκοποιητικού υγρού προς σχηματισμό εύχρηστων κόκκων (μέσον της χοανοειδούς κατάστασης συσσωμάτωσης, (S3+S4)/2), καθώς και με τη συμπεριφορά παραμόρφωσης των συσσωματωμάτων (εκφραζόμενη ως αντοχή σε εφελκυσμό και της αντίσταση στη συμπύκνωση). Η ροπή στρέψης δεν κατέστη δυνατόν να συσχετισθεί με κάποιον από τους εξετασθέντες παράγοντες διαβρεκτικότητας και αυτό αποδίδεται στο γεγονός ότι εξαρτάται όχι μόνο από τις φυσικοχημικές ιδιότητες των συστατικών (υγρών και κόνεων) και τις αλληλεπιδράσεις αυτών, αλλά επιπλέον από τα μορφολογικά χαρακτηριστικά των σωματιδίων και της επιρροής τους στους μηχανισμούς συνένωσης των σωματιδίων προς κόκκους. Η μελέτη της συμπεριφοράς διμερών μιγμάτων έδειξε ότι η διόγκωση ή η χωρητικότητα σε υγρό του υδρόφιλου συστατικού μαζί με τη συγκέντρωσή του στο διμερές μίγμα, καθορίζουν την απαίτηση σε υγρό κατά την κοκκοποίηση. Ακόμη, η αντίσταση στην ανάμιξη φαίνεται να εξαρτάται τόσο από την κολλητικότητα όσο και από τη διόγκωση. Η διόγκωση είναι δυνατόν να αυξάνει την κολλητικότητα, όταν εκδηλώνεται σε μικρό βαθμό και να οδηγεί σε αύξηση της ροπής στρέψης (περιπτώσεις HPC με ύδωρ και ισοπροπανόλη και περίπτωση HPMC με υγρό το ύδωρ). Αντίθετα, η διόγκωση μειώνει την κολλητικότητα όταν λαμβάνει χώρα σε μεγάλο βαθμό και οδηγεί σε μεγάλη αύξηση της ροπής στρέψης (περίπτωση HPMC με υγρό την ισοπροπανόλη) λόγω αύξησης της ελαστικότητας των διογκωμένων τεμαχιδίων και συνεπώς της επιφάνειας επαφής και των τριβών μεταξύ των τεμαχιδίων. Επιγραμματικά θα μπορούσε ν’αναφερθεί ότι οι απαιτήσεις σε υγρό εξαρτώνται από την ικανότητα διόγκωσης του διμερούς συστήματος, ενώ η αντίσταση στην ανάμιξη οφείλεται στην κολλητική ικανότητα και την ελαστικότητα των διογκωμένων ή διυγραμένων τεμαχιδίων του πολυμερούς. Από τη μελέτη της συμπεριφοράς φαρμακευτικών τριμερών μιγμάτων βρέθηκε ότι σημαντικό ρόλο στην αντίσταση κατά την ανάμιξη διαδραματίζει, όπως και στη περίπτωση του διμερούς μίγματος, το είδος και η αναλογία του υδρόφιλου συστατικού, και επιπλέον την επηρεάζει το είδος και η αναλογία του δραστικού συστατικού. Οι απαιτήσεις σε κοκκοποιητικό υγρό (ισοπροπανόλη) εξαρτώνται πρωτευόντος από την αναλογία και το βαθμό διόγκωσής του υδρόφιλου πολυμερούς και δευτερευόντως από τη διαλυτότητα και τη διαβρεκτικότητα του δραστικού συστατικού. Από τη μελέτη των φυσικομηχανικών ιδιοτήτων των ξηρών φαρμακευτικών κόκκων διαπιστώθηκε ότι αυτές τις καθορίζει η ιδιότητα των υδρόφιλων πολυμερών να διογκώνονται και να συγκολλούνται. Ειδικότερα, μεγαλύτερο μέσο μέγεθος και μικρότερο εύρος κατανομής μεγέθους κόκκων δίδουν τα μίγματα με υδρόφιλο την HPMC, η οποία διογκώνεται περισσότερο.