Yγρή βιοψία σε ασθενείς με Μη-Μικροκυτταρικό Καρκίνο Πνεύμονα και μετάλλαξη του Υποδοχέα του Επιδερμικού Αυξητικού Παράγοντα, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με osimertinib

Abstract

Osimertinib is a non-reversible epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, selective for EGFR activating mutations and the T790M resistance mutation. Liquid biopsy, circulating tumor cells (CTCs) and circulating tumor DNA (ctDNA), may confer prognostic and predictive information during treatment with tyrosine kinase inhibitors in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) and EGFR mutation. The aim of this dissertation was to evaluate the clinical relevance of liquid biopsy in patients with EGFR-mutant NSCLC, who received osimertinib after disease progression on a first- or second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI). Forty-seven patients EGFR-mutant NSCLC patients who had progressed on prior first- or second-generation EGFR TKIs were enrolled in the study and treated with osimertinib 80 mgr daily, irrespective of the presence of the T790M mutation in the primary tumor or the plasma. Peripheral blood was collected at baseline (n = 47), after one month of treatment1 (n = 47), and at the end of treatment (EOT; n = 39) and ctDNA was isolated and analyzed. CTCs were evaluated in 32 patients at the same time points (n = 32, n = 27, and n = 21, respectively) and phenotypic characterization was performed using triple immunofluorescence staining (cytokeratin, CK/ vimentin, VIM/ CD45). Osimertinib resulted in an objective response rate of 34% and a disease control rate (response and disease stabilization) of 76.6%. The median progression-free (PFS) and overall survival (OS) values were 7.5 and 15.1 months, respectively. ctDNA was detected in 61.7%, 27.7%, and 61.5% of patients at baseline, after one month of treatment and EOT, respectively. CTCs were detected in 68.8%, 48.1%, and 61.9% of patients at the three time points, respectively. CTCs expressing both epithelial and mesenchymal markers (CK+/VIM+/CD45-) were detected in 56.3%, 29.6% and 38% of patients at baseline, after one month of treatment and at EOT, respectively. The detection of ctDNA at baseline and post-Cycle 1 was associated with shorter PFS and OS, whereas the ctDNA clearance post-Cycle 1 resulted in a significantly longer PFS and OS. Positive liquid biopsy (ctDNA and/or CTCs) at baseline was associated with shorter PFS. Treatment with osimertinib resulted in early decrease in both CTCs and ctDNA. ctDNA at baseline and after one month of treatment with osimertinib, as well as a positive liquid biopsy at baseline, were correlated with clinical outcomes.

Στην παρούσα διατριβή εντάχθηκαν 47 ασθενείς με ΜΜΚΠ και μετάλλαξη EGFR, που έλαβαν osimertinib 80 mg ημερησίως από του στόματος, ύστερα από εξέλιξη της νόσου κατά την θεραπεία με πρώτης ή δεύτερης γενιάς αναστολέα τυροσινικής κινάσης, ανεξαρτήτως της παρουσίας της μετάλλαξης T790M στον ιστό ή στο πλάσμα. Πραγματοποιήθηκαν διαδοχικές αιμοληψίες και έγινε απομόνωση του ctDNA πριν από την έναρξη της θεραπείας με osimertinib (n = 47), ένα μήνα μετά την πρώτη χορήγηση (n = 47) και κατά το πέρας της θεραπείας (υποτροπή ή τελευταία επίσκεψη παρακολούθησης, n =39). Τα CTCs αξιολογήθηκαν σε 32, 27 και 21 από τους ασθενείς στα ίδια χρονικά σημεία και έγινε φαινοτυπικός χαρακτηρισμός μέσω τριπλής χρώσης ανοσοφθορισμού, κυτταροκερατίνης (CK), βιμεντίνης (VM) και CD45. Το ποσοστό αντικειμενικών ανταποκρίσεων ήταν 34% και το ποσοστό ελέγχου της νόσου (ανταποκρίσεις και σταθεροποίηση της νόσου) 76,6%. Η διάμεση επιβίωση ελεύθερη προόδου νόσου και συνολική επιβίωση ήταν αντίστοιχα 7,5 και 15,2 μήνες. ctDNA ανιχνεύθηκε σε 61,7%, 27,7% και 61,5% των ασθενών κατά την ένταξη, μετά έναν μήνα θεραπείας και κατά το πέρας της θεραπείας, αντίστοιχα. Στα αντίστοιχα χρονικά σημεία, CTCs ανιχνεύθηκαν σε 68,8%, 48,1% και 61,9%. CTCs τα οποία εξέφραζαν τόσο επιθηλιακούς όσο και μεσεγχυματικούς δείκτες (CK+/VIM+/CD45-) απομονώθηκαν σε 56,3%, 29,6% και 38% στα αντίστοιχα χρονικά σημεία. Η ανίχνευση ctDNA κατά την ένταξη και ύστερα από έναν μήνα αγωγής σχετιζόταν με βραχύτερη ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση και συνολική επιβίωση, ενώ η εξάλειψη του ctDNA μετά ένα μήνα αγωγής συνδεόταν με σημαντικά ανώτερη επιβίωση ελεύθερη προόδου νόσου και συνολική. Η θετική υγρή βιοψία (ctDNA και/ή CTCs) κατά την ένταξη σχετιζόταν με βραχύτερη επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου. Το osimertinib οδήγησε σε αρνητικοποίηση των παραμέτρων της υγρής βιοψίας εντός του πρώτου μήνα αγωγής σε σημαντικό ποσοστό των ασθενών. Η ανίχνευση ctDNA κατά την ένταξη ή ύστερα από έναν μήνα αγωγής, καθώς και η θετική υγρή βιοψία κατά την ένταξη, συσχετίσθηκε με την κλινική έκβαση των ασθενών.