Κυτταροκίνες και καρκίνος ενδομητρίου

Abstract

Introduction: Endometrial cancer is one of the most common cancers in females, especially among postmenopausal women. Although early diagnosis is strongly associated with a better prognosis, several cases are diagnosed at a later stage, when therapeutic options are limited. The PD-1/PD-L1 axis has revolutionized immunotherapy and represents an important therapeutic target in advanced-stage lung cancer. However, there are insufficient data on whether these positive outcomes also apply to endometrial cancer, and the prognostic value of PD-L1 expression in endometrial cancer remains unclear. Aim: This study investigated tissue PD-L1 expression, plasma levels of soluble PD-L1 (sPD-L1), and interferon-beta (IFNβ) levels in patients with endometrioid adenocarcinoma of the endometrium. Materials and Methods: A prospective study was conducted involving patients with a history of total hysterectomy due to endometrioid adenocarcinoma and healthy women as a control group. Histological samples and plasma samples were collected before and after surgery. PD-L1 expression was assessed immunohistochemically. Plasma sPD-L1 and IFNβ levels were measured using the ELISA method. Associations with clinicopathological parameters were analysed using appropriate non-parametric tests, Fisher’s exact test, ROC analysis, and multivariate linear regression. Results: A total of 38 participants were included: 19 patients who underwent total hysterectomy due to endometrioid adenocarcinoma of the endometrium and 19 healthy women as controls. Positive PD-L1 expression in cancer cells was observed in 5 of the 19 cases (26.3%), while positive expression in inflammatory cells infiltrating the tumor stroma was recorded in 14 of the 19 cases (73.7%). Postoperative plasma sPD-L1 levels, as well as sPD-L1 levels in the control group, were significantly higher compared with patients’ preoperative levels (p<0.05). Increased preoperative sPD-L1 levels were significantly associated with high histological grade and with positive PD-L1 expression in inflammatory cells of the tumor stroma (p<0.05). No significant association was observed between plasma sPD-L1 levels and PD-L1 expression in cancer cells (p>0.05). IFNβ levels increased significantly after surgery (p<0.05). Higher preoperative IFNβ levels showed a borderline association with T2 stage and higher histological grade, while multivariate analysis identified high histological grade as the only independent prognostic factor for increased preoperative IFNβ levels (p>0.05). ROC analysis indicated moderate, but not statistically significant, diagnostic ability of IFNβ (p>0.05). Conclusion: The findings suggest that sPD-L1 may be associated with PD-L1 expression in inflammatory cells of the tumor stroma rather than in the cancer cells themselves. Increased preoperative sPD-L1 and IFNβ levels appear to be associated with more aggressive clinicopathological features, particularly high histological grade. These preclinical results indicate the potential role of immunological biomarkers in endometrial cancer; however, larger studies are required to confirm their diagnostic and prognostic value.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ: Κυτταροκίνες και καρκίνος Ενδομητρίου - Αντώνιος Κούτρας. Σύντομη περίληψη στα ελληνικά (έως 500 λέξεις): Εισαγωγή: Ο καρκίνος του ενδομητρίου αποτελεί έναν από τους συχνότερους γυναικολογικούς καρκίνους, ειδικά στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Παρότι η έγκαιρη διάγνωση συνδέεται άρρηκτα με καλύτερη πρόγνωση, αρκετές περιπτώσεις διαγιγνώσκονται σε μεταγενέστερο στάδιο όπου υπάρχουν περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές. Ο άξονας PD-1/PD-L1 έχει αποτελέσει επανάσταση στην ανοσοθεραπεία και αποτελεί σημαντικό θεραπευτικό στόχο σε προχωρημένο στάδιο καρκίνου του πνεύμονα. Ωστόσο, δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα εάν αυτά τα θετικά αποτελέσματα ισχύουν και για τον καρκίνο του ενδομητρίου, με τη προγνωστική αξία της έκφρασης του PD-L1 στον καρκίνο του ενδομητρίου να παραμένει ασαφής. Σκοπός: Η παρούσα μελέτη διερεύνησε την ιστική έκφραση του PD-L1, τα επίπεδα του διαλυτού PD-L1 (sPD-L1) στο πλάσμα, καθώς και τα επίπεδα της ιντερφερόνης-βήτα (IFNβ) σε ασθενείς με ενδομητριοειδές αδενοκαρκίνωμα του ενδομητρίου. Υλικά και Μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε προοπτική μελέτη στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με ιστορικό ολικής υστερεκτομής λόγω ενδομητριοειδούς αδενοκαρκινώματος και υγιείς γυναίκες ως ομάδα ελέγχου. Συλλέχθηκαν ιστολογικά δείγματα και δείγματα πλάσματος πριν και μετά τη χειρουργική επέμβαση. Η έκφραση του PD-L1 αξιολογήθηκε ανοσοϊστοχημικά. Τα επίπεδα sPD-L1 και IFNβ στο πλάσμα μετρήθηκαν με τη μέθοδο ELISA. Οι συσχετίσεις με κλινικοπαθολογικές παραμέτρους αναλύθηκαν με κατάλληλες μη παραμετρικές δοκιμασίες, το ακριβές test του Fisher, ανάλυση ROC και πολυπαραγοντική γραμμική παλινδρόμηση. Αποτελέσματα: Συνολικά συμμετείχαν 38 ασθενείς (19 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ολική υστερεκτομή λόγω ενδομητριοειδούς αδενοκαρκινώματος του ενδομητρίου και 19 υγιείς γυναίκες ως ομάδα ελέγχου). Θετική έκφραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα παρατηρήθηκε σε 5 από τις 19 περιπτώσεις (26,3%), ενώ θετική έκφραση στα φλεγμονώδη κύτταρα που διηθούν το στρώμα του όγκου καταγράφηκε σε 14 από τις 19 περιπτώσεις (73,7%). Τα μετεγχειρητικά επίπεδα sPD-L1 στο πλάσμα, καθώς και τα επίπεδα sPD-L1 στην ομάδα ελέγχου, ήταν σημαντικά υψηλότερα συγκριτικά με τα προεγχειρητικά επίπεδα των ασθενών (p<0,05). Τα αυξημένα προεγχειρητικά επίπεδα sPD-L1 συσχετίστηκαν σημαντικά με υψηλό ιστολογικό βαθμό κακοήθειας και με θετική έκφραση PD-L1 στα φλεγμονώδη κύτταρα του στρώματος του όγκου (p<0,05). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων sPD-L1 στο πλάσμα και της έκφρασης PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα (p>0,05). Τα επίπεδα IFNβ αυξήθηκαν σημαντικά μετά τη χειρουργική επέμβαση (p<0,05). Τα υψηλότερα προεγχειρητικά επίπεδα IFNβ παρουσίασαν οριακή συσχέτιση με το στάδιο Τ2 και τον υψηλότερο ιστολογικό βαθμό, ενώ η πολυπαραγοντική ανάλυση ανέδειξε τον υψηλό ιστολογικό βαθμό ως τον μοναδικό ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα αυξημένων προεγχειρητικών επιπέδων IFNβ (p>0,05). Η ανάλυση ROC υπέδειξε μέτρια, αλλά μη στατιστικά σημαντική, διαγνωστική ικανότητα της IFNβ (p>0,05). Συμπέρασμα: Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι το sPD-L1 ενδέχεται να σχετίζεται με την έκφραση του PD-L1 στα φλεγμονώδη κύτταρα του στρώματος του όγκου και όχι στα ίδια τα καρκινικά κύτταρα. Τα αυξημένα προεγχειρητικά επίπεδα sPD-L1 και IFNβ φαίνεται να σχετίζονται με πιο επιθετικά κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά, ιδίως με υψηλό ιστολογικό βαθμό. Τα προ-κλινικά αυτά αποτελέσματα καταδεικνύουν τον πιθανό ρόλο των ανοσολογικών βιοδεικτών στον καρκίνο του ενδομητρίου, ωστόσο χρήζουν μεγαλύτερων μελετών για την επιβεβαίωση της διαγνωστικής και προγνωστικής τους αξίας.