Ιmmune responses of alveolar epithelial cells

Abstract

Group B Streptococcus (GBS) and SARS-CoV-2 represent significant respiratory pathogens with severe consequences for neonates and vulnerable individuals. GBS is a leading cause of neonatal pneumonia, sepsis, and meningitis, exploiting the immaturity of the neonatal immune system to invade the bloodstream. Despite its clinical significance, little is known about the role of alveolar epithelial cells in mounting an effective defense against GBS. In this study, we investigate the potential for enhancing alveolar epithelial cell-mediated immune responses against GBS through inhibition of the Akt kinase pathway. Our findings demonstrate that Akt inhibition enhances bacterial clearance via the induction of autophagy, increases inflammatory mediator production, and reduces both extracellular and intracellular bacterial loads. These mechanisms collectively strengthen the epithelial barrier and limit GBS invasion into the bloodstream, providing a novel therapeutic target for neonatal GBS infections. In parallel, the global SARS-CoV-2 pandemic has underscored the devastating impact of viral infections on pulmonary immune responses, particularly through the development of acute respiratory distress syndrome (ARDS) and cytokine storm. Our research focuses on the immunomodulatory effects of the SARS-CoV-2 spike (S) protein on macrophages and alveolar epithelial cells. We demonstrate that that SARS-CoV-2 promoted inflammatory cytokine expression and suppressed IRAK-M, rendering macrophages prone to increased responsiveness to TLR signals, supporting the development of cytokine storm observed in COVID-19 patients. Moreover, our findings may propose the use of Diminazene Aceturate (ACE2 activator) as a potential treatment for patients with COVID-19, since it is may reverse the pro-inflammatory actions of the virus. Conversely, in alveolar epithelial type II cells, SARS-CoV-2 S protein suppressed inflammatory responses at early stages of infection through activation of the PI3K/AKT pathway. These results suggest that at early stages SARS-CoV-2 S protein signals inhibit immune responses to the virus allowing it to propagate the infection while in combination with TLR2 signals enhances PAI-1 expression, potentially affecting the local coagulation cascade.Collectively, our findings highlight critical mechanisms by which alveolar epithelial cells and macrophages respond to GBS and SARS-CoV-2 infections. The modulation of Akt signaling in GBS infection and ACE2 activation in SARS-CoV-2 infection emerge as promising therapeutic strategies. Understanding these pathogen-specific immune interactions provides valuable insights for developing targeted interventions to mitigate severe respiratory infections and improve patient outcomes.

Ο Στρεπτόκοκκος Ομάδας Β (GBS) και ο SARS-CoV-2 αποτελούν σημαντικά αναπνευστικά παθογόνα με σοβαρές συνέπειες για τα νεογνά και τα ευάλωτα άτομα. Ο GBS είναι η κύρια αιτία νεογνικής πνευμονίας, σηψαιμίας και μηνιγγίτιδας, ο οποίος εκμεταλλεύεται την ανωριμότητα του ανοσοποιητικού συστήματος των νεογνών για να διεισδύσει στην κυκλοφορία του αίματος. Παρά τη σημασία του, λίγα είναι γνωστά για τον ρόλο των κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων στην ανοσολογική άμυνα έναντι του GBS. Στη μελέτη μας, διερευνούμε την πιθανότητα ενίσχυσης των ανοσολογικών αποκρίσεων των κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων έναντι του GBS μέσω αναστολής της οδού της κινάσης Akt. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η αναστολή της Akt ενισχύει την κάθαρση των βακτηρίων μέσω της επαγωγής της αυτοφαγίας, αυξάνει την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών και μειώνει τόσο το εξωκυττάριο όσο και το ενδοκυττάριο βακτηριακό φορτίο. Αυτοί οι μηχανισμοί ενισχύουν συλλογικά τον επιθηλιακό φραγμό και περιορίζουν τη διείσδυση του GBS στην κυκλοφορία του αίματος, προσφέροντας έναν νέο θεραπευτικό στόχο για τις νεογνικές λοιμώξεις από GBS. Παράλληλα, η παγκόσμια πανδημία του SARS-CoV-2 ανέδειξε τον καταστροφικό αντίκτυπο των ιογενών λοιμώξεων στις πνευμονικές ανοσολογικές αποκρίσεις, ιδιαίτερα μέσω της ανάπτυξης συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) και καταιγίδας κυτοκινών. Η έρευνά μας επικεντρώνεται στις ανοσορυθμιστικές επιδράσεις της πρωτεΐνης-ακίδας (S) του SARS-CoV-2 στα μακροφάγα και τα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα. Τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι ο SARS-CoV-2 προάγει την έκφραση φλεγμονωδών κυτοκινών και καταστέλλει την κινάση IRAK-M, καθιστώντας τα μακροφάγα πιο ευαίσθητα στη σηματοδότηση TLR, γεγονός που συμβάλλει στην ανάπτυξη καταιγίδας κυτοκινών που παρατηρείται σε ασθενείς με COVID-19. Επιπλέον, τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ότι το Diminazene Aceturate (ενεργοποιητής του ACE2) μπορεί να αποτελεί πιθανή θεραπευτική προσέγγιση για τους ασθενείς με COVID-19, καθώς ενδέχεται να αναστρέφει τις προ-φλεγμονώδεις δράσεις του ιού. Αντίθετα, στα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα τύπου ΙΙ, η πρωτεΐνη S του SARS-CoV-2 καταστέλλει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις στα αρχικά στάδια της λοίμωξης μέσω ενεργοποίησης της οδού PI3K/Akt. Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι στα πρώιμα στάδια της λοίμωξης, η πρωτεΐνη S του SARS-CoV-2 αναστέλλει την ανοσολογική απόκριση έναντι του ιού, επιτρέποντάς του να εξαπλωθεί, ενώ σε συνδυασμό με σηματοδότηση από TLR2 ενισχύει την έκφραση της PAI-1, πιθανώς επηρεάζοντας τον τοπικό πηκτικό καταρράκτη. Συλλογικά, τα ευρήματά μας αναδεικνύουν κρίσιμους μηχανισμούς με τους οποίους τα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα και τα μακροφάγα ανταποκρίνονται σε λοιμώξεις από GBS και SARS-CoV-2. Η ρύθμιση της οδού Akt στη λοίμωξη από GBS και η ενεργοποίηση του ACE2 στη λοίμωξη από SARS-CoV-2 αναδεικνύονται ως ελπιδοφόρες θεραπευτικές στρατηγικές. Η κατανόηση αυτών των εξειδικευμένων ανοσολογικών αλληλεπιδράσεων παρέχει πολύτιμες πληροφορίες για την ανάπτυξη στοχευμένων παρεμβάσεων με σκοπό τη βελτίωση σοβαρών αναπνευστικών λοιμώξεων και της πρόγνωσης των ασθενών.