Evaluation of multipotent adult progenitor cells as a candidate therapy for multiple sclerosis

Abstract

Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disease of the central nervous system characterized by neuroinflammation, demyelination, and progressive neurological decline. Current therapies mainly target immune modulation but fail to provide neuroprotection or promote repair. In this thesis, the therapeutic potential of multipotent adult progenitor cells (MAPC), a stem cell population with superior expansion capacity compared to mesenchymal stem cells, was evaluated in the context of MS. Using in vitro models, rat-derived MAPC (rMAPC) were shown to suppress autoreactive T-cell proliferation, inhibit macrophage activation, and secrete immunomodulatory mediators such as nitric oxide and prostaglandin E2. These effects were further enhanced when MAPC were exposed to pro-inflammatory cytokines, demonstrating that neuroinflammatory signals can boost their immunomodulatory and neuroprotective functions. MAPC also displayed chemokine-driven migratory properties, enabling them to home to inflamed sites, and promoted the survival of oligodendrocytes under oxidative stress. In vivo experiments in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) revealed that human MAPC (hMAPC), but not rMAPC, ameliorated disease symptoms, particularly in relapsing-remitting models. The beneficial effects were associated with reduced peripheral T-cell activation and downregulation of pro-inflammatory mediators in the central nervous system. Importantly, MAPC did not exacerbate disease, even under inflammatory conditions, supporting their low immunogenic profile. Collectively, these findings identify MAPC as promising candidates for cell-based therapy in MS, highlighting their capacity to adapt to the host microenvironment and exert both immunomodulatory and neuroprotective effects. This work further underscores the potential of MAPC for translation into future clinical applications in neuroinflammatory diseases.

Η πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ) είναι μια χρόνια αυτοάνοση νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος, η οποία χαρακτηρίζεται από νευροφλεγμονή, απομυελίνωση και προοδευτική νευρολογική επιδείνωση. Οι τρέχουσες θεραπείες στοχεύουν κυρίως στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης, αλλά αποτυγχάνουν να προσφέρουν νευροπροστασία ή να προάγουν την αποκατάσταση. Στη διατριβή αυτή αξιολογήθηκε η θεραπευτική δυναμική των πολυδύναμων ενήλικων προγονικών κυττάρων (MAPC), ενός πληθυσμού βλαστοκυττάρων με ανώτερη ικανότητα επέκτασης σε σύγκριση με τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα, στο πλαίσιο της ΠΣ. Με τη χρήση in vitro μοντέλων, τα MAPC από επίμυες (rMAPC) φάνηκε ότι καταστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των αυτοαντιδραστικών Τ-λεμφοκυττάρων, αναστέλλουν την ενεργοποίηση των μακροφάγων και εκκρίνουν ανοσορυθμιστικούς μεσολαβητές όπως το μονοξείδιο του αζώτου και η προσταγλανδίνη Ε2. Οι δράσεις αυτές ενισχύθηκαν περαιτέρω όταν τα MAPC εκτέθηκαν σε προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, γεγονός που καταδεικνύει ότι τα νευροφλεγμονώδη σήματα μπορούν να ενισχύσουν τις ανοσορρυθμιστικές και νευροπροστατευτικές τους λειτουργίες. Επιπλέον, τα MAPC εμφάνισαν χημειοτακτικές ιδιότητες, οι οποίες τους επιτρέπουν να κατευθύνονται σε φλεγμονώδεις περιοχές, και προήγαγαν την επιβίωση των ολιγοδενδροκυττάρων υπό συνθήκες οξειδωτικού στρες. Τα in vivo πειράματα στην πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (EAE) έδειξαν ότι τα ανθρώπινα MAPC (hMAPC), αλλά όχι τα rMAPC, βελτίωσαν τα συμπτώματα της νόσου, ιδίως σε μοντέλα υποτροπιάζουσας-διαλείπουσας μορφής. Τα ευεργετικά αποτελέσματα συνδέθηκαν με μειωμένη ενεργοποίηση των περιφερικών Τ-κυττάρων και μείωση της έκφρασης των προφλεγμονωδών μεσολαβητών στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Σημειώνεται επίσης είναι ότι τα μεταμοσχευμένα MAPC δεν επιδείνωσαν τη νόσο, ακόμη και υπό φλεγμονώδεις συνθήκες, γεγονός που υποστηρίζει το χαμηλό ανοσογόνο προφίλ τους. Συνολικά, τα ευρήματα αυτά αναδεικνύουν τον πληθυσμό MAPC ως υποσχόμενη κυτταρική θεραπεία στην ΠΣ, υπογραμμίζοντας την ικανότητά τους να προσαρμόζονται στο μικροπεριβάλλον του ξενιστή και να ασκούν τόσο ανοσορρυθμιστικές όσο και νευροπροστατευτικές δράσεις. Η παρούσα εργασία αναδεικνύει περαιτέρω τη δυναμική των MAPC για μελλοντική κλινική εφαρμογή σε νευροφλεγμονώδεις ασθένειες.