Beyond the average treatment effect: risk-based approaches to medical decision making

Abstract

Doctors typically align clinical treatments with average effects observed in clinical trials, assuming all patients respond similarly. However, these average effects often conceal substantial variability (heterogeneity) in patient responses, limiting their applicability for individual patient decisions. Baseline risk, or a patient's likelihood of experiencing a particular outcome, critically influences treatment effectiveness. Patients with higher baseline risk generally gain more substantial benefits from treatment compared to low-risk patients. Thus, baseline risk assessment through predictive modeling is essential for personalized medical decision-making. Healthcare data collected routinely from hospitals, insurers, and primary care providers presents significant potential for developing risk-based predictive models. Nevertheless, observational data analyses face challenges, notably confounding, because treatment assignment in routine care is non-random. Furthermore, inconsistencies in data formats complicate the integration of multiple data sources. Standardized data frameworks like the OMOP Common Data Model (OMOP-CDM) facilitate large-scale observational studies, mitigating these challenges. This thesis systematically reviews methodologies addressing treatment effect heterogeneity, categorizing them into risk-based methods, treatment effect modeling, and optimal treatment regimes. A structured, risk-based analytical framework is developed and applied across clinical trial data and observational datasets, including comparisons between antihypertensive therapies and osteoporosis treatments. Extensive simulations indicate that regression models incorporating linear interactions between baseline risk and treatment yield reliable personalized predictions even with modest sample sizes. Practical predictive models for melanoma recurrence and mortality, as well as COVID-19 outcomes, are also presented. Overall, the thesis highlights the importance of incorporating baseline risk into clinical decisions, advocating for risk-based approaches to better tailor treatments to individual patient profiles.

Οι ιατρικές αποφάσεις συχνά βασίζονται στη μέση επίδραση θεραπειών όπως αυτή εκτιμάται από κλινικές δοκιμές, υποθέτοντας ότι όλοι οι ασθενείς επωφελούνται εξίσου. Ωστόσο, η προσέγγιση αυτή αγνοεί τη σημαντική ετερογένεια στις αντιδράσεις των ασθενών. Κεντρικός παράγοντας στην εξατομίκευση της θεραπείας είναι ο βασικός κίνδυνος του ασθενή, δηλαδή η πιθανότητά του να παρουσιάσει μια συγκεκριμένη κλινική έκβαση. Ασθενείς υψηλού κινδύνου συχνά έχουν τη δυνατότητα να αποκομίσουν μεγαλύτερα οφέλη από θεραπείες συγκριτικά με εκείνους χαμηλού κινδύνου. Συνεπώς, η αξιολόγηση του κινδύνου μέσω προγνωστικών μοντέλων είναι απαραίτητη για τη λήψη εξατομικευμένων ιατρικών αποφάσεων. Τα δεδομένα υγείας που συλλέγονται συστηματικά από νοσοκομεία, ασφαλιστικούς οργανισμούς και πρωτοβάθμια περίθαλψη παρέχουν τη δυνατότητα ανάπτυξης τέτοιων προγνωστικών μοντέλων. Ωστόσο, οι παρατηρησιακές μελέτες αντιμετωπίζουν προκλήσεις όπως η ύπαρξη συγχυτικών παραγόντων, λόγω απουσίας τυχαιοποίησης κατά τη χορήγηση των θεραπειών, καθώς και οι ασυμβατότητες στη δομή των δεδομένων από διαφορετικές πηγές. Η χρήση κοινών δομών δεδομένων, όπως το OMOP Common Data Model (OMOP-CDM), συμβάλλει στην αποτελεσματικότερη αξιοποίηση μεγάλων όγκων παρατηρησιακών δεδομένων. Η παρούσα διατριβή ξεκινά με μια ανασκοπική βιβλιογραφική μελέτη των μεθόδων αξιολόγησης και εκτίμησης της ετερογένειας στην επίδραση των θεραπειών. Στη συνέχεια προτείνει ένα δομημένο πλαίσιο ανάλυσης της ετερογένειας βασισμένο στη στρωματοποίηση του βασικού κινδύνου, το οποίο εφαρμόζεται σε δεδομένα κλινικών δοκιμών και παρατηρησιακά δεδομένα (π.χ. συγκρίσεις θεραπειών υπέρτασης και οστεοπόρωσης). Στη συνέχεια παρουσιάζονται μέθοδοι συμπερίληψης του βασικού ρίσκου στα μοντέλα εκτίμησης οφέλους από θεραπείες ενδιαφέροντος. Εκτεταμένες προσομοιώσεις έδειξαν ότι μοντέλα παλινδρόμησης με γραμμική αλληλεπίδραση του βασικού κινδύνου και της θεραπείας παρέχουν αξιόπιστες εξατομικευμένες προβλέψεις ακόμα και με μέτριο μέγεθος δείγματος. Τέλος, παρουσιάζονται πρακτικά προγνωστικά μοντέλα για μελάνωμα και COVID-19.