Περίληψη
Ιστορικό Τα μπαλόνια με φαρμακευτική επικάλυψη (DCB) εφαρμόζονται ευρέως για τη θεραπεία αγγειακών στενώσεων, παρέχοντας ένα αντιπολλαπλασιαστικό φάρμακο (π.χ. πακλιταξέλη) τοπικά για την αναστολή του πολλαπλασιασμού του νεοϊντιματικού ιστού. Ωστόσο, η απώλεια της επικάλυψης κατά την παρακολούθηση και το φούσκωμα παραμένει ένας σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητος παράγοντας που μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την αποτελεσματικότητα της χορήγησης και να συμβάλει στην έκθεση στο φάρμακο εκτός στόχου. Αυτή η εργασία είχε ως στόχο να αξιολογήσει την έκταση της πρόωρης απώλειας φαρμάκου και της εκτός στόχου παροχής και τους υποκείμενους μηχανισμούς της χρησιμοποιώντας μια διεπιστημονική πειραματική πλατφόρμα που συνδυάζει in vivo, in silico και in vitro μοντέλα. Μέθοδοι Δημιουργήθηκε ένα χοίρειο μοντέλο επαναστένωσης in-stent (ISR) μέσω απλής υπερδιάτασης μπαλονιού και εμφύτευσης stent. Εφαρμόστηκαν DCBs σε ISR και σε αφύσικες περιφερικές αρτηρίες, ενώ συλλέχθηκαν συστηματικό πλάσμα, στόχος, ανάντη, κ ...
Ιστορικό Τα μπαλόνια με φαρμακευτική επικάλυψη (DCB) εφαρμόζονται ευρέως για τη θεραπεία αγγειακών στενώσεων, παρέχοντας ένα αντιπολλαπλασιαστικό φάρμακο (π.χ. πακλιταξέλη) τοπικά για την αναστολή του πολλαπλασιασμού του νεοϊντιματικού ιστού. Ωστόσο, η απώλεια της επικάλυψης κατά την παρακολούθηση και το φούσκωμα παραμένει ένας σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητος παράγοντας που μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την αποτελεσματικότητα της χορήγησης και να συμβάλει στην έκθεση στο φάρμακο εκτός στόχου. Αυτή η εργασία είχε ως στόχο να αξιολογήσει την έκταση της πρόωρης απώλειας φαρμάκου και της εκτός στόχου παροχής και τους υποκείμενους μηχανισμούς της χρησιμοποιώντας μια διεπιστημονική πειραματική πλατφόρμα που συνδυάζει in vivo, in silico και in vitro μοντέλα. Μέθοδοι Δημιουργήθηκε ένα χοίρειο μοντέλο επαναστένωσης in-stent (ISR) μέσω απλής υπερδιάτασης μπαλονιού και εμφύτευσης stent. Εφαρμόστηκαν DCBs σε ISR και σε αφύσικες περιφερικές αρτηρίες, ενώ συλλέχθηκαν συστηματικό πλάσμα, στόχος, ανάντη, κατάντη και συστηματικοί ιστοί για ποσοτικοποίηση φαρμάκων LC-MS/MS. Πραγματοποιήθηκαν αγγειογραφικές και ιστολογικές εκτιμήσεις για την αξιολόγηση της μορφολογίας της βλάβης και της κατανομής του φαρμάκου. Πραγματοποιήθηκαν συμπληρωματικές προσομοιώσεις σε πάγκο και υπολογιστικές προσομοιώσεις για την ανάλυση των βασικών επεμβατικών και μηχανικών παραγόντων που συμβάλλουν στην απώλεια της επικάλυψης και τη διερεύνηση της εξαρτώμενης από την τριβή και την προσκόλληση μεταφοράς φαρμάκου. Αποτελέσματα Η συστηματική δειγματοληψία πλάσματος αποκάλυψε τις μέγιστες συγκεντρώσεις πακλιταξέλης μετά την παρακολούθηση, υποδεικνύοντας ότι περίπου το 44,5% του ονομαστικού φορτίου φαρμάκου χάνεται πριν από το φούσκωμα, ενώ μόνο το 1,5% ανιχνεύθηκε μετά το φούσκωμα. Δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική διαφορά στην παροχή φαρμάκου μεταξύ των αρτηριών ISR και των αφύσικων αρτηριών και των κατάντη ιστών τους. Ειδικότερα, ο ανάντη αρτηριακός ιστός στις αγγειακές καμπύλες παρουσίασε σημαντικές συγκεντρώσεις πακλιταξέλης (έως και 46,5% των συγκεντρώσεων στο σημείο-στόχο), γεγονός που υποδηλώνει μεταφορά επικάλυψης λόγω τριβής κατά την παρακολούθηση. Τα πειράματα τριβής σε πάγκο επιβεβαίωσαν την υψηλή μεταφορά φαρμάκου υπό συνθήκες διάτμησης χαμηλής πίεσης, υπερβαίνοντας την παροχή με οδηγό τον πληθωρισμό. Μοντέλα in vitro11 κατέδειξαν περαιτέρω ισχυρή προσκόλληση των σωματιδίων πακλιταξέλης σε πλούσιες σε φωσφολιπίδια μήτρες με τη μεσολάβηση υδρόφοβης επιφάνειας, προσφέροντας μια εξήγηση για τη συγκράτηση της πακλιταξέλης σε συστηματικά όργανα, ιδίως στον πνεύμονα. Συμπέρασμα Η παρούσα μελέτη αποκαλύπτει ότι κατά την παρακολούθηση των DCB παρατηρείται σημαντική απώλεια πακλιταξέλης, η οποία οφείλεται σε αγγειακές γεωμετρίες και μηχανισμούς τριβής, με αποτέλεσμα την ακούσια εναπόθεση του φαρμάκου σε ανάντη αγγεία και συστηματικούς ιστούς. Αυτές οι εκτός στόχου διαδρομές χορήγησης μπορούν να θέσουν σε κίνδυνο τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Ο βελτιωμένος σχεδιασμός των συσκευών που ενσωματώνουν προστατευτικές επιστρώσεις ή συστήματα ενεργοποιημένης απελευθέρωσης, καθώς και οι φαρμακοκινητικές αξιολογήσεις σε πρώιμο χρονικό σημείο, είναι ζωτικής σημασίας για τη βελτιστοποίηση της απόδοσης των DCB και την ελαχιστοποίηση της συστηματικής έκθεσης.
περισσότερα
Περίληψη σε άλλη γλώσσα
Background Drug-coated balloons (DCBs) are widely applied for the treatment of vascular stenoses, delivering an antiproliferative drug (e.g. paclitaxel) locally to inhibit neointimal proliferation. However, coating loss during tracking and inflation remains a largely underexplored factor that may compromise delivery efficacy and contribute to off-target drug exposure. This work aimed to evaluate the extent of premature drug loss and off-target delivery and its underlying mechanisms using an interdisciplinary experimental platform combining in vivo, in silico, and in vitro models. Methods A porcine model of in-stent restenosis (ISR) was created through plain balloon overstretch and stent implantation. DCBs were applied to ISR and naïve peripheral arteries, with systemic plasma, target, upstream, downstream, and systemic tissues collected for LC-MS/MS drug quantification. Angiographic and histological assessments were performed to evaluate lesion morphology and drug distribution. Complem ...
Background Drug-coated balloons (DCBs) are widely applied for the treatment of vascular stenoses, delivering an antiproliferative drug (e.g. paclitaxel) locally to inhibit neointimal proliferation. However, coating loss during tracking and inflation remains a largely underexplored factor that may compromise delivery efficacy and contribute to off-target drug exposure. This work aimed to evaluate the extent of premature drug loss and off-target delivery and its underlying mechanisms using an interdisciplinary experimental platform combining in vivo, in silico, and in vitro models. Methods A porcine model of in-stent restenosis (ISR) was created through plain balloon overstretch and stent implantation. DCBs were applied to ISR and naïve peripheral arteries, with systemic plasma, target, upstream, downstream, and systemic tissues collected for LC-MS/MS drug quantification. Angiographic and histological assessments were performed to evaluate lesion morphology and drug distribution. Complementary benchtop and computational simulations were conducted to dissect key interventional and mechanical contributors to coating loss and investigate friction- and attachment-dependent drug transfer. Results Systemic plasma sampling revealed peak paclitaxel concentrations post-tracking, indicating that approximately 44.5% of the nominal drug load is lost prior to inflation, while only 1.5% was detected post-inflation. No significant difference in drug delivery was observed between ISR and naïve arteries and their downstream tissue. Notably, upstream arterial tissue at vascular bends showed substantial paclitaxel concentrations (up to 46.5% of target site concentrations), suggesting frictional coating transfer during tracking. Benchtop friction experiments confirmed high drug transfer under low-pressure shear conditions, exceeding inflation-driven delivery. In vitro11models further demonstrated strong hydrophobic surface-mediated attachment of paclitaxel particles to phospholipid-rich matrices, offering an explanation for paclitaxel retention in systemic organs, particularly the lung. Conclusion This study reveals that significant paclitaxel loss occurs during DCB tracking, driven by vascular geometries and frictional mechanisms, resulting in unintended drug deposition in upstream vessels and systemic tissues. These off-target delivery routes can compromise therapeutic efficiency and safety. Improved device designs incorporating protective coatings or triggered-release systems, and early-timepoint pharmacokinetic evaluations, are critical to optimize DCB performance and minimize systemic exposure.
περισσότερα