Μελέτη της επίδρασης του βαρυτικού πεδίου στη γονιδιακή έκφραση και ρύθμιση με τη χρήση υπολογιστικών προτύπων και μεθόδων μηχανικής μάθησης

Abstract

The upcoming human deep-space exploration missions necessitate an in-depth understanding of the effects of spaceflight conditions on human physiological systems. The complexity of organisms is directly linked to the complexity of the environment that sustains them. It appears that gravity not only curves the space-time continuum but also the biological continuum.The NASA GeneLab Open Science Repository (OSDR) (https://osdr.nasa.gov/bio/) serves as a valuable resource, hosting data derived from model organisms and human experiments conducted during spaceflights and terrestrial microgravity analogs. Machine Learning applications have the potential to maximize the optimal utilization of existing datasets to understand and ultimately mitigate physiological abnormalities during long-duration missions. In this study, we identified enriched terms and pathways associated with significantly differentially expressed genes in each organism and across orthologous genes. Additionally, we constructed AI-ready merged meta-datasets consisting of musculoskeletal tissues from Mus musculus and Homo sapiens, while simultaneously applying multiple Supervised Learning models to classify significantly overexpressed and underexpressed genes. Furthermore, we explored Transfer Learning by pre-training a model on the Mus musculus dataset and subsequently fine-tuning it on the Homo sapiens dataset. This doctoral dissertation highlights the significant biological impacts of altered gravity conditions on gene expression and the dysregulation of biological pathways. The findings in Mus musculus indicate disruptions in cell cycle regulation, associations between dysregulated signaling pathways and cancer development, as well as an increased risk of chronic inflammation and diabetic complications.Correspondingly, in Homo sapiens, the results point to systemic metabolic disorders, cellular aging, diabetes, impaired tissue repair mechanisms, and cardiovascular vulnerabilities, such as ventricular tachycardia and long QT syndrome. The comparative meta-analysis of orthologous genes between species reveals conserved pathways affecting muscle and skeletal integrity, metabolic homeostasis, inflammatory responses, kidney and heart function. These biological impacts emphasize the need for targeted countermeasures to mitigate the systemic and long-term health risks for organisms experiencing microgravity conditions during extended spaceflights. Finally, this study showcases the potential of leveraging Machine Learning and Transfer Learning methodologies to address the challenges of analyzing specialized datasets in space research. The ultimate goal is to bridge the gap between species, facilitating knowledge transfer from model organisms to humans, and overcoming the limitations imposed by the scarce availability of human data.

Οι επερχόμενες αποστολές εξερεύνησης του βαθέος διαστήματος από τον άνθρωπο καθιστούν αναγκαία την εις βάθος κατανόηση των επιπτώσεων των συνθηκών διαστημικής πτήσης στα ανθρώπινα φυσιολογικά συστήματα. Η πολυπλοκότητα των έμβιων οργανισμών σχετίζεται άμεσα με την πολυπλοκότητα του περιβάλλοντος που τους υποστηρίζει. Υπό αυτό το πρίσμα, η βαρύτητα δεν φαίνεται να καμπυλώνει μόνο το χωροχρονικό συνεχές, αλλά και το βιολογικό συνεχές. Το αποθετήριο ελεύθερης επιστήμης NASA GeneLab Open Science Repository (OSDR; https://osdr.nasa.gov/bio/) χρησιμεύει ως πολύτιμη πηγή πληροφοριών, φιλοξενώντας δεδομένα που προέρχονται από πρότυπους οργανισμούς και ανθρώπινα πειράματα που διεξήχθησαν σε διαστημικές πτήσεις και χερσαία ανάλογα μικροβαρύτητας. Οι εφαρμογές Μηχανικής Μάθησης δύνανται να μεγιστοποιήσουν τη βέλτιστη αξιοποίηση των υφιστάμενων δεδομένων με σκοπό την κατανόηση και τελικά την αντιμετώπιση των φυσιολογικών ανωμαλιών κατά τη διάρκεια μακροχρόνιων αποστολών. Στην πλαίσιο της παρούσας μελέτη, εντοπίσαμε εμπλουτισμένους όρους και μονοπάτια (pathway enrichment analysis) που σχετίζονται με σημαντικά διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια σε κάθε οργανισμό και μεταξύ ορθόλογων γονιδίων. Επιπρόσθετα, κατασκευάσαμε AI-ready (έτοιμα για εφαρμογή αλγόριθμου Τεχνητής Νοημοσύνης) συγχωνευμένα μετα-σύνολα δεδομένων που αποτελούνται από μυοσκελετικούς ιστούς από τους οργανισμούς Mus musculus και Homo sapiens, ενώ παράλληλα εφαρμόσαμε πολλαπλά μοντέλα επιβλεπόμενης μάθησης (Supervised Learning) για την ταξινόμηση σημαντικά υπερεκφραζόμενων και υποεκφραζόμενων γονιδίων. Εν συνεχεία, διερευνήσαμε την έννοια της Μάθησης Μεταφοράς (Transfer Learning) με την προ-εκπαίδευση ενός μοντέλου στο σύνολο δεδομένων Mus musculus και στη συνέχεια την τελειοποίησή του (fine tuning) στο σύνολο δεδομένων Homo sapiens. Η παρούσα διδακτορική διατριβή αναδεικνύει τις σημαντικές βιολογικές επιπτώσεις των τροποποιημένων συνθηκών βαρύτητας στην έκφραση γονιδίων και την απορρύθμιση βιολογικών μονοπατιών. Τα ευρήματα στον οργανισμό Mus musculus υποδεικνύουν διαταραχή στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, τη συσχέτιση απορρυθμισμένων σηματοδοτικών οδών με την ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου, καθώς και τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης χρόνιων φλεγμονών και διαβητικών επιπλοκών. Αντίστοιχα, στον οργανισμό Homo sapiens, τα αποτελέσματα σχετίζονται με συστημικές μεταβολικές διαταραχές, την κυτταρική γήρανση, τον σακχαρώδη διαβήτη, την εξασθένηση μηχανισμών επιδιόρθωσης ιστών και καρδιαγγειακές ευπάθειες, όπως η κοιλιακή ταχυκαρδία και το σύνδρομο long QT. Η συγκριτική μετα-ανάλυση των ορθόλογων γονιδίων μεταξύ των ειδών αποκαλύπτει διατηρημένα μονοπάτια που επηρεάζουν την ακεραιότητα των μυών και του σκελετού, τη μεταβολική ομοιόσταση, τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις, την ομαλή λειτουργία των νεφρών και της καρδιάς. Αυτές οι βιολογικές επιπτώσεις υπογραμμίζουν την ανάγκη για στοχευμένα αντίμετρα, προκειμένου να μετριαστούν οι συστημικοί και μακροπρόθεσμοι κίνδυνοι για την υγεία των οργανισμών που βιώνουν τις συνθήκες μικροβαρύτητας κατά τη διάρκεια παρατεταμένων διαστημικών πτήσεων. Τέλος, η παρούσα μελέτη προβάλλει τη δυναμική αξιοποίησης μεθοδολογιών Μηχανικής Μάθησης, καθώς και Μεταφοράς Μάθησης σχετικά με την αντιμετώπιση των προκλήσεων ανάλυσης ειδικών συνόλων δεδομένων στο πλαίσιο της διαστημικής έρευνας με απώτερο σκοπό τη γεφύρωση των διαφορών μεταξύ των ειδών, διευκολύνοντας τη μεταφορά γνώσης από μοντέλα οργανισμούς στο ανθρώπινο είδος παρακάμπτοντας την τροχοπέδη που θέτει ο περιορισμένος όγκος ανθρώπινων δεδομένων.