In silico and spectroscopic studies and interactions of (thio)semicarbazones, chalcones, and quinolines on target macromolecules with potential biological effects

Abstract

In this doctoral dissertation, a combination of experimental and computational methods was employed to investigate the molecular action of candidate and commercially available drugs. Specifically, the identification and conformational analysis of (thio)semicarbazones, (thio)ureas, and cinnamic derivatives were performed using homonuclear (2D COSY and 2D NOESY) and heteronuclear (2D HSQC and 2D HMBC) Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy experiments, alongside quantum mechanical calculations using Density Functional Theory (DFT). These compounds were synthesized in the laboratories of Prof. S. Vasiliou and Prof. A. Detsi. In silico Absorption-Distribution-Metabolism-Excretion and Toxicity (ADMET) calculations were conducted to assess their potential as drug candidates. The conformational analysis following the identification of the newly synthesized compounds was carried out using Quantum Chemistry and Molecular Dynamics methods. Subsequently, in silico molecular docking experiments were performed to identify potential biological targets. Additionally, Saturation Transfer Difference (STD) experiments were conducted in collaboration with the National Institute of Chemistry in Ljubljana and other international universities to identify the structural segments involved in binding to target macromolecules.

Σε αυτήν τη διδακτορική διατριβή εφαρμόστηκε ένας συνδυασμός πειραματικών και υπολογιστικών μεθόδων με στόχο να ερευνηθεί η μοριακή δράση υποψηφίων και εμπορικά διαθέσιμων φαρμάκων. Συγκεκριμένα, η ταυτοποίηση και η διαμορφωτική ανάλυση των (θειο)σεμικαρβαζονών, (θει)ουριών και κινναμωμικών παραγώγων πραγματοποιήθηκε μέσω ομοπυρηνικών (2D COSY, και 2D NOESY) και ετεροπυρηνικών πειραμάτων (2D HSQC και 2D HMBC) φασματοσκοπίας Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού (NMR) και κβαντομηχανικών υπολογισμών μέσω θεωρίας συναρτησιοειδούς της πυκνότητας (ή συναρτησιακής πυκνότητας) (Density Functional Theory-DFT). Οι ενώσεις αυτές, συντέθηκαν στο εργαστήριο της κ. Σ. Βασιλείου καθώς και στο εργαστήριο της Καθηγήτριας Α. Δέτση. Εκτελέστηκαν in silico υπολογισμοί Απορρόφησης-Κατανομής-Μεταβολισμού-Απέκκρισης και Τοξικότητας με σκοπό να διαπιστωθεί αν μπορούν να αποτελέσουν δυνάμει φάρμακα. Η διαμορφωτική ανάλυση που ακολούθησε την ταυτοποίηση των νεοσυντεθιμένων ενώσεων πραγματοποιήθηκε με χρήση Κβαντικής Χημείας και Μοριακής Δυναμικής. Στη συνέχεια ακολούθησαν in silico πειράματα μοριακής πρόσδεσης με σκοπό να εξαχθούν κάποιοι πιθανοί βιολογικοί στόχοι. Επίσης εκτελέστηκαν πειράματα κορεσμού διαφοράς (Saturation Transfer Difference-STD) σε συνεργασία και με το Εθνικό Ινστιτούτο Χημείας NMR στη Σλοβενία, αλλά και με άλλα πανεπιστήμια του εξωτερικού για να ταυτοποιηθούν τα δομικά τμήματα που συμμετέχουν στην πρόσδεση στα μακρομόρια στόχους.