Ατομικό γενετικό υπόβαθρο για αυξημένη προδιάθεση σε μόλυνση ή/και λοίμωξη από ιούς και εξατομικευμένη θεραπευτική προσέγγιση

Abstract

Introduction: The COVID-19 pandemic presents a unique opportunity to understand the impact of individual genetic backgrounds on susceptibility to infections. Predominant risk factors such as age and comorbidities do not fully account for the considerable variability observed in infection susceptibility, disease severity, and patient outcomes. Prediction tools derived from Machine Learning (ML) offer a valuable means of elucidating the differences in outcomes among COVID-19 patients. Aim: This study aims to investigate the influence of genetic polymorphisms, along with individual demographic and clinical characteristics, on disease outcomes in COVID-19 patients. Additionally, it examines the significance of machine learning in disease prediction. By leveraging individual genetic profiles, clinicians can devise tailored treatment regimens for each patient. Materials and Methods: The study included 323 unvaccinated patients with confirmed SARS-CoV-2 infection. DNA extraction was conducted using specialized equipment, and genotyping was performed with specifically designed primers and probes. Data collected from questionnaires and medical records were input into several machine learning classification algorithms. The algorithm with the highest predictive accuracy was selected to develop a web-based disease prediction and outcome tool. Results: Among the patients, 30.3% exhibited mild symptoms, 32.8% were hospitalized in standard care, and 36.8% required intubation and admission to the ICU. The overall mortality rate was 19.5%, exclusively among intubated ICU patients. Notably, male gender and older age were predominant factors associated with hospitalization and adverse outcomes. Arterial hypertension emerged as the comorbidity with the most statistically significant difference between moderate and ICU patients (OR=6.46, p<0.001). Other significant comorbidities predictive of ICU admission included obesity (OR=3.25, p=0.001), diabetes mellitus (OR=4.06, p=0.001), chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (OR=11.94, p=0.001), and malignancy (OR=4.08, p=0.001). Dyslipidemia and atrial fibrillation also exhibited a minor aggravating role (p=0.009 and p=0.003, respectively). Conversely, thyroid disease, bronchial asthma, neurological disease, and coronary artery disease did not demonstrate a statistically significant effect on outcomes. In terms of laboratory findings, the mean ferritin level upon admission was three times higher in patients who developed severe disease compared to those who did not require ICU care. A statistically significant likelihood was observed for ICU patients to present with ferritin levels exceeding 800 ng/mL (normal range: males: 12 to 300 ng/mL, females: 12 to 150 ng/mL). Minor statistically significant differences were also noted for D-dimer and glucose levels at the time of hospital admission. The genetic polymorphisms analyzed were found to have either protective or aggravating effects, particularly concerning the TMPRSS2, ACE and HFE genes. With regard to the TMPRSS2 gene, the polymorphisms rs469390, rs2070788, rs2298661 and rs1239970 demonstrate statistically significant differences when comparisons are made with regard to the outcome of the patient in the hospital and the probability of intubation and admission to an ICU, particularly when comorbidities such as arterial hypertension and dyslipidemia are present. In cases where dyslipidemia is present, the rs2070788 homozygous A/A + G/G genotype has been observed to increase the likelihood of ICU admission (OR = 0.26, p = 0.0223). Homozygous genotypes of the rs1800562 polymorphism (HFE gene) appear to have a similar deleterious effect. In particular, homozygous G/G and the G allele of rs1800562 in the gene comparison: patients hospitalised in clinic - patients without hospitalisation advocate for hospitalisation (OR=10.739, p=0.026). Conversely, heterozygous G/A protects the patient, leading to mild disease not requiring hospitalisation (OR=0.093, p=0.026). The predictive algorithm demonstrated strong capability in identifying patients who did not require hospitalization and those at risk of mortality among intubated patients; however, improvements are needed for predicting intermediate stages (hospitalization with survival). A total of 111 independent characteristics were evaluated, with age, sex, hypertension, obesity, and cancer comorbidity showing significant associations with severe COVID-19. Conclusions: Genetic polymorphisms implicated in SARS-CoV-2 infection play a crucial role in determining patient severity and outcomes, even in the presence of other risk factors. The individualized treatment of patients, coupled with the utilization of risk prediction algorithms, is integral to effective therapeutic strategies. The prognostic tool developed through this study may facilitate personalized treatment approaches and could encourage vulnerable populations to pursue vaccination, despite its non-mandatory status.

Εισαγωγή: Η πανδημία Covid-19 αποτελεί μια μοναδική ευκαιρία ως προς την κατανόηση του ρόλου του ατομικού γενετικού υπόβαθρου έναντι των λοιμώξεων, καθώς οι κατεξοχήν παράγοντες κινδύνου, όπως η ηλικία και τα συνοδά νοσήματα, δεν μπορούν να εξηγήσουν πλήρως τη μεγάλη διακύμανση που παρατηρείται αναφορικά με την επιρρέπεια στη λοίμωξη, τη βαρύτητά της και την έκβαση. Τα εργαλεία πρόβλεψης που μπορούν να δημιουργηθούν με τη βοήθεια της Μηχανικής Μάθησης παρέχουν μια μοναδική ευκαιρία να εξηγηθούν οι παρατηρούμενες διαφορές στην έκβαση μεταξύ των ασθενών της πανδημίας Covid-19. Σκοπός: Η διερεύνηση του ρόλου των γονιδιακών πολυμορφισμών, μεμονωμένων δημογραφικών και κλινικών χαρακτηριστικών στην έκβαση της νόσου σε ασθενείς με Covid-19 και η σημασία της μηχανικής μάθησης (MΜ) στην πρόγνωση της νόσου. Με βάση το ατομικό γενετικό προφίλ ο κλινικός ιατρός θα μπορεί να προετοιμαστεί και να θέσει τη σωστή εξατομικευμένη θεραπευτική αντιμετώπιση για τον κάθε ασθενή. Υλικό και Μέθοδος: Στη μελέτη εντάχθηκαν 323 μη εμβολιασμένοι ασθενείς με επιβεβαιωμένη λοίμωξη SARS-CoV-2. Η εκχύλιση του DNA τους διενεργήθηκε με τη χρήση ειδικού εξοπλισμού και η γονοτύπησή του μέσω της χρήσης ειδικά σχεδιασμένων εκκινητών και ανιχνευτών. Τα δεδομένα που συλλέχθηκαν μέσω ερωτηματολογίων και ιατρικών αρχείων εισήχθησαν σε διάφορους αλγόριθμους ταξινόμησης μηχανικής μάθησης και ο αλγόριθμος και οι υπερπαράμετροι με τη μεγαλύτερη προγνωστική ικανότητα επιλέχθηκαν για την δημιουργία ενός διαδικτυακού εργαλείου πρόβλεψης και έκβασης νόσου. Αποτελέσματα: Το 30,3% των ασθενών είχαν ήπια συμπτωματολογία, το 32,8% νοσηλεύθηκε σε απλή κλινική ενώ το 36,8% διασωληνώθηκε και εισήχθη στη ΜΕΘ. Η συνολική θνητότητα ανήλθε στο 19,5% και αφορούσε αποκλειστικά διασωληνωμένους ασθενείς ΜΕΘ. Το ανδρικό φύλο και η προχωρημένη ηλικία διαφαίνονται να έχουν υπεροχή ως προς τη νοσηλεία και τη δυσμενή έκβαση. Η συννοσηρότητα με τη μεγαλύτερη στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ ασθενών μέτριας και εντατικής θεραπείας ήταν η αρτηριακή υπέρταση (OR=6,46, p<0,001). Η παχυσαρκία (OR=3,25, p=0,001), ο σακχαρώδης διαβήτης (OR=4,06, p=0,001), η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) (OR=11,94, p=0,001) και η κακοήθεια (OR=4,08, p=0,001) ήταν επίσης ιδιαίτερα προγνωστικές για την εισαγωγή σε ΜΕΘ. Η δυσλιπιδαιμία και η κολπική μαρμαρυγή φαίνεται επίσης να έχουν έναν ελαφρώς επιβαρυντικό ρόλο στο δείγμα μας (p=0,009 και 0,003, αντίστοιχα). Η νόσος του θυρεοειδούς, το βρογχικό άσθμα, η νευρολογική νόσος και η στεφανιαία νόσος δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική επίδραση στην έκβαση της νόσου. Όσον αφορά τις αιματολογικές εξετάσεις, το μέσο επίπεδο φερριτίνης την ημέρα εισαγωγής ήταν τρεις φορές υψηλότερο σε εκείνους που ανέπτυξαν σοβαρή νόσο από ό,τι σε εκείνους που δεν χρειάστηκαν Μονάδα Εντατικής Θεραπείας και υπήρχε στατιστικά σημαντική πιθανότητα οι ασθενείς σε ΜΕΘ να έχουν επίπεδο >800 ng / mL ( Φ.Τ: άνδρες: 12 έως 300 ng / mL, γυναίκες: 12 έως 150 ng / mL). Μικρή στατιστικά σημαντική διαφορά έδειξαν επίσης και οι τιμές ημέρας εισαγωγής στο νοσοκομείο για τα D-Dimers και τη γλυκόζη. Οι πολυμορφισμοί που μελετήθηκαν βρέθηκαν να είναι προστατευτικοί ή επιβαρυντικοί και αφορούσαν στα γονίδια TMPRSS2, ACE, HFE. Όσον αφορά το γονίδιο TMPRSS2 οι πολυμορφισμοί rs469390, rs2070788, rs2298661 και rs1239970, εμφανίζουν στατιστικά σημαντικές διαφορές όταν οι συγκρίσεις αφορούν την έκβαση του ασθενούς στο νοσοκομείο και την πιθανότητα διασωλήνωσης και εισαγωγής του σε Μ.Ε.Θ, ιδιαίτερα όταν εμπλέκονται συνοδά νοσήματα όπως η αρτηριακή υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία. Χαρακτηριστικά, όταν εμπλέκεται η δυσλιπιδαιμία στο rs2070788 οι ομόζυγοι Α/Α +G/G αυξάνουν την πιθανότητα εισαγωγής σε Μ.Ε.Θ. (OR=0.26, p=0.0223). Παρόμοια επιβαρυντική δράση φαίνεται να έχουν οι ομόζυγοι γονότυποι του πολυμορφισμού rs1800562 (Γονίδιο HFE). Συγκεκριμένα, o ομόζυγος G/G και το αλληλόμορφο G του rs1800562 στη γονιδιακή σύγκριση: ασθενείς με απλή (σε κλινική) νοσηλεία - ασθενείς χωρίς νοσηλεία συνηγορούν υπερ της εισαγωγής σε κλινική (OR=10.739, p=0.026). Αντίθετα, ο ετερόζυγος G/A προστατεύει τον ασθενή οδηγώντας σε ήπια νόσηση που δε χρειάζεται νοσηλεία (OR=0.093, p=0.026). Σχετικά με τον αλγόριθμο η προβλεπτική ικανότητα του είναι ισχυρή ως προς την απουσία ανάγκης νοσηλείας και ως προς τη θνητότητα μεταξύ διασωληνωμένων ασθενών αλλά χρήζει βελτίωσης για τα ενδιάμεσα στάδια (νοσηλεία στο νοσοκομείο με επιβίωση). Η βελτίωση αυτή θα επιτευχθεί κυρίως μέσω της αύξησης του αριθμού των δειγμάτων. Από τα 111 ανεξάρτητα χαρακτηριστικά, η ηλικία, το φύλο, η υπέρταση, η παχυσαρκία και η συννοσηρότητα καρκίνου βρέθηκαν να σχετίζονται με σοβαρή Covid-19. Συμπεράσματα: Οι πολυμορφισμοί γονιδίων που εμπλέκονται στη λοίμωξη SARS-CoV-2 έχουν σημαντικό ρόλο ως προς τη βαρύτητα και την έκβαση των ασθενών ακόμη και επί παρουσίας άλλων παραγόντων κινδύνου. Η εξατομικευμένη αντιμετώπιση των ασθενών και η χρήση αλγορίθμων για την πρόβλεψη του κινδύνου συμβάλουν στην επιτυχημένη θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών. Το προγνωστικό εργαλείο που δημιουργήθηκε, μπορεί να συμβάλει σε μια επιτυχημένη θεραπευτική προσέγγιση μέσω εξατομικευμένης θεραπείας. Αν και επί του παρόντος ο εμβολιασμός δεν θεωρείται υποχρεωτικός, αυτός ο αλγόριθμος θα μπορούσε να ενθαρρύνει τις ευάλωτες ομάδες να εμβολιαστούν.