Επίδραση παραγόντων οξειδωτικού stress στη γυναικεία γονιμότητα

Abstract

Oxidative stress is implicated in the deterioration of human health and quality of life as part of the pathophysiological mechanisms leading to cancer and inflammation. Its impact on reproductive function is a subject of scientific research aimed at mitigating its adverse effects on male and female fertility. The aim of this doctoral thesis is to study the effect of oxidative stress factors (age, body mass index, smoking, alcohol consumption) in a population of infertile women who underwent in vitro fertilization (IVF) in the region of Thrace. It also explores the variations these factors may present among different social and cultural groups in the region and their impact on IVF outcome parameters. Additionally, we investigate the role of the soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGEs) as a potential biomarker of oxidative stress in the follicular fluid of infertile women with polycystic ovary syndrome (PCOS) and endometriosis. Materials and methods: The study population consisted of 610 women from the Thrace region who underwent IVF at the IVF Laboratory of the University General Hospital of Alexandroupolis between 2012 and 2018. Anthropometric and demographic parameters related to oxidative stress were recorded and statistically analyzed, and their correlation with ovarian stimulation response indicators (number of follicles, mature oocytes, embryos available for embryo transfer, total number of gonadotropin units used) was assessed. Furthermore, the correlation of soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) as an oxidative stress assessment marker in the follicular fluid of infertile women with PCOS and endometriosis was examined in relation to epidemiological oxidative stress parameters, hormonal parameters, and ovarian stimulation response indicators. Results: Among the study population, increased mean BMI and higher rates of smoking and alcohol consumption were observed. In the female infertility category, multivariate analysis showed that age and smoking were independent predective factors for ovarian stimulation response. In the subgroup of women with an unknown etiology of infertility, a statistically significant negative correlation was found between the number of follicles and the women's age. In the female infertility subgroup, Christian women undergoing IVF were older, had a lower BMI, and consumed more alcohol, while their smoking habits were similar to those of Muslim women. Women with PCOS had higher levels of follicular fluid (ff) sRAGE compared to the control group. In this group, ff sRAGE levels did not show a significant correlation with the number of retrieved oocytes, the number of MII oocytes, the number of embryos, or the MII oocytes-to-total retrieved oocytes ratio. In the non-PCOS group, ff sRAGE levels were negatively correlated with oocyte quality, as expressed by the MII-to-total oocytes ratio. In women with endometriosis, a negative but non-significant correlation was observed between BMI and ff sRAGE levels, while no statistically significant correlation was found between ff sRAGE levels and smoking or alcohol consumption. In the same group, a positive correlation was observed between ff sRAGE levels and serum and follicular fluid AMH, total number of follicles >15 mm, number of retrieved oocytes, number of MII oocytes, and number of embryos available for transfer. Conclusions: This study highlights the particular characteristics of infertile women in the Thrace region regarding oxidative stress parameters affecting their reproductive function. The role of ff sRAGE levels as an oxidative stress assessment marker in infertile women requires further investigation and understanding to develop future therapeutic strategies aimed at improving their fertility.

Το οξειδωτικό στρες ενοχοποιείται για επιδείνωση της υγείας και της ποιότητας ζωής του ανθρώπου ως μέρος παθοφυσιολογικών μηχανισμών πρόκλησης καρκίνου και φλεγμονής. Η επίδρασή του στη λειτουργία της αναπαραγωγής αποτελεί αντικείμενο επιστημονικής έρευνας με στόχο την αντιμετώπιση των δυσμενών επιπτώσεών του σε ανδρική και γυναικεία γονιμότητα. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η μελέτη της επίδρασης παραγόντων οξειδωτικού στρες (ηλικία, δείκτης μάζας σώματος, κάπνισμα, αλκοόλ) σε πληθυσμό υπογόνιμων γυναικών που υποβλήθηκαν σε εξωσωματική γονιμοποίηση στην περιοχή της Θράκης, οι διαφοροποιήσεις που οι παράγοντες αυτοί μπορεί να παρουσιάζουν στις διαφορετικές κοινωνικές και πολιτισμικές ομάδες στη συγκεκριμένη περιοχή και οι επιπτώσεις τους σε παραμέτρους έκβασης της εξωσωματικής γονιμοποίησης. Επιπλέον, διερευνούμε το ρόλο του διαλυτού υποδοχέα τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (sRAGEs) ως πιθανού βιοδείκτη οξειδωτικού στρες στο ωοθυλακικό υγρό υπογόνιμων γυναικών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) και ενδομητρίωση. Υλικό και Μέθοδος: Τον πληθυσμό της μελέτης αποτέλεσαν 610 γυναίκες από την περιοχή της Θράκης οι οποίες υποβλήθηκαν σε εξωσωματική γονιμοποίηση στο Εργαστήριο Εξωσωματικής Γονιμοποίησης του ΠΓΝΑ στο διάστημα 2012-2018. Έγινε καταγραφή και στατιστική επεξεργασία των ανθρωπομετρικών και δημογραφικών παραμέτρων οξειδωτικού στρες και συσχέτισή τους με δείκτες απόκρισης στην ωοθηκική διέγερση (αριθμός ωοθυλακίων, ώριμων ωαρίων, εμβρύων προς εμβρυομεταφορά, συνολικός αριθμός μονάδων γοναδοτροπινών που χρησιμοποιήθηκαν). Μελετήθηκε επίσης η συσχέτιση του διαλυτού υποδοχέα προϊόντων τελικής γλυκοζυλίωσης (sRAGE) ως δείκτη αξιολόγησης οξειδωτικού στρες στο ωοθυλακικό υγρό υπογόνιμων γυναικών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) και ενδομητρίωση με επιδημιολογικές παραμέτρους οξειδωτικού στρες, ορμονικές παραμέτρους και δείκτες απάντησης στην ωοθηκική διέγερση. Αποτελέσματα: Στο σύνολο των γυναικών της μελέτης παρατηρήθηκε αυξημένη μέση τιμή ΒΜΙ και αυξημένα ποσοστά καπνίσματος και κατανάλωσης αλκοόλ. Στην κατηγορία του γυναικείου παράγοντα υπογονιμότητας, η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι η ηλικία και το κάπνισμα αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες απάντησης στην ωοθηκική διέγερση. Στην υποομάδα γυναικών με άγνωστο αιτιολογικό παράγοντα παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αρνητική συσχέτιση του αριθμού των ωοθυλακίων με την ηλικία των γυναικών. Στην υποομάδα του γυναικείου παράγοντα, οι χριστιανές γυναίκες που υποβλήθηκαν σε εξωσωματική γονιμοποίηση ήταν μεγαλύτερης ηλικίας χαμηλότερου δείκτη μάζας σώματος, κατανάλωναν περισσότερο αλκοόλ, ενώ είχαν τις ίδιες καπνιστικές συνήθειες με τις μουσουλμάνες. Οι γυναίκες με PCOS ότι είχαν υψηλότερα επίπεδα ff sRAGE σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Τα επίπεδα ff sRAGE στην ομάδα αυτή δεν παρουσίασαν σημαντική συσχέτιση με τον αριθμό των ανακτημένων ωαρίων, τον αριθμό των ΜΙΙ ωαρίων, τον αριθμό των εμβρύων και το λόγο των ΜΙΙ ωαρίων προς το σύνολο των ανακτημένων ωαρίων. Στην ομάδα non PCOS τα επίπεδα ff sRAGE παρουσίασαν αρνητική συσχέτιση με την ποιότητα των ωαρίων όπως αυτή εκφράζεται με το λόγο ΜΙΙ προς το σύνολο των ωαρίων. Στις γυναίκες με ενδομητρίωση παρατηρήθηκε μια αρνητική, αν και όχι σημαντική, συσχέτιση του ΒΜΙ με τα επίπεδα ff sRAGE, ενώ δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση των επιπέδων ff sRAGE με το κάπνισμα, ούτε με την κατανάλωση αλκοόλ. Στην ίδια ομάδα, υπήρξε θετική συσχέτιση των επιπέδων ff sRAGE με την ΑΜΗ του ορού και του ωοθυλακικου υγρού, το συνολικό αριθμό ωοθυλακίων >15 mm, τον αριθμό ανακτημένων ωαρίων, τον αριθμό των ΜΙΙ ωαρίων και τον αριθμό των εμβρύων προς εμβρυομεταφορά .Συμπεράσματα: Με την παρούσα μελέτη υπογραμμίζονται οι ιδιαιτερότητες που εμφανίζουν οι υπογόνιμες γυναίκες στην περιοχή της Θράκης ως προς τις παραμέτρους οξειδωτικού στρες που επηρεάζουν την αναπαραγωγική τους λειτουργία. Ο ρόλος των επιπέδων ff sRAGE σε υπογόνιμες γυναίκες ως δείκτη αξιολόγησης του οξειδωτικού στρες χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση και κατανόηση για τη διαμόρφωση μελλοντικών θεραπευτικών στρατηγικών που θα βελτιώσουν τη γονιμότητα των γυναικών αυτών.