Check point inhibitors και η επίδρασή τους στο ανοσοποιητικό σύστημα-μεταβολές στους Β κυτταρικούς υποπληθυσμούς μετά από θεραπεία

Abstract

Introduction: Globally the efforts to find the best cancer treatment are demanding and very intensive. Immunotherapy has gained an important role as second or sometimes first line of treatment for various types of cancer. PD-1/ PD-L1 checkpoint inhibitors are an impending category of immunotherapy and their mechanism, as well as their interaction with T cells, are well studied. However, our knowledge about any possible effect(s) of immunotherapy on B cells is limited. In this prospective study, we asked the question of any possible alterations of circulating B cells (numbers and subsets) occurring during immunotherapy in patients with cancer and of the potential correlation of such changes with the outcomes and with development of immune-related adverse events (irAEs).Methods: We enrolled 20 cancer patients who received PD-1 checkpoint inhibitors and 8 healthy donors (HD). Patients underwent regular clinical assessment and imaging using the iRECIST criteria for 6 months following immunotherapy. Peripheral blood samples were collected before and during PD-1 checkpoint inhibitor therapy and flow cytometry analysis of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) was performed evaluating various circulating B cell subset phenotypes, including mature naïve B cells, memory B cells, regulatory B cells (Bregs), antibody-secreting cells (ASCs), and age-related B cells (ABCs). Statistical analysis was employed to compare the differences of B cells between different groups and among sequential data within the same group. Results: Total circulating CD19+ B cell counts remained stable across both groups [responders (R), non-responders(NR)] and timepoints. However, there was a significant rise of mature naïve B cells and decline of memory B cells at the initiation of the treatment in the R group compared to healthy donors and to the NR group. Such changes were correlated with a good response to immunotherapy. On the contrary, higher numbers of ABCs at baseline were seen in the NR group and were correlated with resistance to treatment. As far as immune-related adverse events are concerned, no significant changes were recorded among the different B cell subpopulations evaluated in both groups. Discussion: Our study provides preliminary data suggesting that B cell subset changes during immunotherapy may correlate with immune checkpoint inhibitor-induced clinical responses in patients with neoplasia. Further investigations to delineate the potential role(s) of B cells in patients undergoing immunotherapy is needed.

Εισαγωγή: Οι προσπάθειες για την εξεύρεση της καλύτερης θεραπείας για τον καρκίνο είναι απαιτητικές και πολύ εντατικές σε παγκόσμιο επίπεδο. Η ανοσοθεραπεία έχει αποκτήσει σημαντικό ρόλο ως δεύτερης ή μερικές φορές πρώτης γραμμής θεραπείας για διάφορους τύπους καρκίνου. Οι αναστολείς των σημείων ελέγχου PD-1/ PD-L1 αποτελούν μια επικείμενη κατηγορία ανοσοθεραπείας και ο μηχανισμός τους, καθώς και η αλληλεπίδρασή τους με τα Τ κύτταρα, είναι καλά μελετημένος. Ωστόσο, οι γνώσεις μας σχετικά με τυχόν επιδράσεις της ανοσοθεραπείας στα Β κύτταρα είναι περιορισμένες. Σε αυτή την προοπτική μελέτη, θέσαμε το ερώτημα για τυχόν μεταβολές των κυκλοφορούντων Β κυττάρων (αριθμοί και υποσύνολα) που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της ανοσοθεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο και για την πιθανή συσχέτιση αυτών των μεταβολών με την έκβαση και με την ανάπτυξη ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα (irAEs). Μέθοδοι: Συμμετείχαν 20 ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν αναστολείς του σημείου ελέγχου PD-1 και 8 υγιείς δότες (HD). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε τακτική κλινική αξιολόγηση και απεικόνιση χρησιμοποιώντας τα κριτήρια iRECIST για έως και 6 μήνες μετά την έναρξη της ανοσοθεραπείας. Δείγματα περιφερικού αίματος συλλέχθηκαν πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αναστολείς του σημείου ελέγχου PD-1 και πραγματοποιήθηκε ανάλυση κυτταρομετρίας ροής των μονοπύρηνων κυττάρων περιφερικού αίματος (ΜΚΠΑ) για την αξιολόγηση διαφόρων φαινοτυπικών υποπληθυσμών των κυκλοφορούντων Β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ώριμων παρθένων Β κυττάρων, των Β κυττάρων μνήμης, των ρυθμιστικών Β κυττάρων (Bregs), των κυττάρων που εκκρίνουν αντισώματα (ASCs) και των Β κυττάρων που σχετίζονται με την ηλικία (ABCs). Χρησιμοποιήθηκε στατιστική ανάλυση για τη σύγκριση των διαφορών των Β κυτταρικών υποπληθυσμών μεταξύ διαφορετικών ομάδων και μεταξύ διαδοχικών δεδομένων εντός της ίδιας ομάδας. Αποτελέσματα: Ο συνολικός αριθμός των κυκλοφορούντων CD19+ Β κυττάρων παρέμεινε σταθερός και στις δύο ομάδες [ανταποκρινόμενοι (R), μη-ανταποκρινόμενοι (NR)] σε όλες τις χρονικές στιγμές. Ωστόσο, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση των ώριμων παρθένων Β κυττάρων και μείωση των Β κυττάρων μνήμης κατά την έναρξη της θεραπείας στην ομάδα R σε σύγκριση με τους υγιείς δότες και την ομάδα NR. Οι αλλαγές αυτές συσχετίστηκαν με καλή ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία. Αντίθετα, στην ομάδα NR παρατηρήθηκε υψηλότερος αριθμός ABCs κατά την έναρξη της θεραπείας και συσχετίστηκε με αντίσταση στη θεραπεία. Όσον αφορά τις σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέργειες, δεν καταγράφηκαν σημαντικές αλλαγές μεταξύ των διαφόρων υποπληθυσμών των Β κυττάρων που αξιολογήθηκαν και στις δύο ομάδες.Συζήτηση: Η μελέτη μας παρέχει προκαταρκτικά δεδομένα που υποδηλώνουν ότι οι μεταβολές των υποπληθυσμών των Β κυττάρων κατά τη διάρκεια της ανοσοθεραπείας μπορεί να συσχετίζονται με τις κλινικές αποκρίσεις που προκαλούνται από αναστολείς των σημείων ανοσολογικού ελέγχου σε ασθενείς με νεοπλασία. Απαιτούνται περαιτέρω έρευνες για την οριοθέτηση του/των δυνητικού/ων ρόλου/ων των Β κυττάρων σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ανοσοθεραπεία αλλά και της πιθανής χρήσης μιας απλής μεθόδου που πιθανά θα μπορεί να προβλέψει την ανταπόκριση στη θεραπεία.