Χορήγηση αντιβιοτικών σε υποψία λοίμωξης καθοδηγούμενη από βιοδείκτες

Abstract

Background. Sepsis guidelines suggest immediate start of resuscitation for patients with quick Sequential Organ Failure Assessment (qSOFA) 2 or 3. However, the interpretation of qSOFA 1 remains controversial. We investigated if measurements of soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) may improve risk detection when qSOFA is 1. Methods. The study had two parts. At the first part, the combination of suPAR with qSOFA was analyzed in a prospective cohort for early risk detection. At the second part, the double-blind, randomized controlled trial (RCT) SUPERIOR evaluated the efficacy of the suPAR-guided medical intervention. SUPERIOR took place between November 2018 and December 2020. Multivariate stepwise Cox regression was used for the prospective cohort, while univariate and multivariate logistic regression were used for the RCT. Consecutive admissions at the emergency department (ED) with suspected infection, qSOFA 1 and suPAR≥12 ng/mL were allocated to single infusion of placebo or meropenem. The primary endpoint was early deterioration, defined as at least one-point increase of admission Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score the first 24 hours.Results. Most of mortality risk was for patients with qSOFA 2 and 3. Taking the hazard ratio (HR) for death of patients with qSOFA=1 and suPAR<12 ng/mL as reference, the HR of qSOFA=1 and suPAR≥12ng/mL for 28-day mortality was 2.98 (95% CI 2.11-3.96).The prospective RCT was prematurely ended due to pandemia-related ED re-allocations, with 91 patients enrolled: 47 in the placebo and 44 in the meropenem arm. The primary endpoint was met in 40.4% (n= 19) and 15.9% (n= 7), respectively (difference 24.5% [5.9-40.8]; odds ratio 0.28 [0.10-0.76]). One post-hoc analysis showed significant median changes of SOFA score after 72 and 96 hours equal to 0 and -1 respectively. Conclusions. Combining qSOFA 1 with the biomarker suPAR improves its prognostic performance for unfavorable outcome and may help decision for earlier treatment.

Σκοπός: Οι πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές για τη σήψη προτείνουν άμεση έναρξη αναζωογόνησης για τους ασθενείς με λοίμωξη που παρουσιάζουν 2 ή 3 βαθμούς της κλίμακας Quick Sequential Organ Failure Assessment (qSOFA). Ωστόσο, η αντιμετώπιση των ασθενών με ένα βαθμό παραμένει αμφιλεγόμενη. Σκοπός της μελέτης ήταν η απόδειξη πως η χρήση του βιοδείκτη soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR), μπορεί να βελτιώσει την πρόγνωση του κινδύνου και να αποτρέψει την δυσμενή έκβαση των ασθενών με qSOFA 1 με την εφαρμογή έγκαιρης θεραπευτικής παρέμβασης. Μεθοδολογία: Η μελέτη αποτελούνταν από δύο μέρη. Στο πρώτο μέρος, αναλύθηκαν δεδομένα προοπτικής κοορτής ως προς την προγνωστική ικανότητα του συνδυασμού qSOFA/suPAR. Στο δεύτερο μέρος, διεξήχθη μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή με το ακρωνύμιο SUPERIOR που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της καθοδηγούμενης από τον βιοδείκτη suPAR ιατρικής παρέμβασης. Η μελέτη αυτή πραγματοποιήθηκε από τον Νοέμβριο του 2018 έως τον Δεκέμβριο του 2020. Στο πρώτο μέρος χρησιμοποιήθηκε πολυπαραγοντική αναλογική εξάρτηση, ενώ στο δεύτερο μοντέλα μονοπαραγοντικής και πολυπαραγοντικής αναλογικής εξάρτησης. Ασθενείς του τμήματος επειγόντων περιστατικών (ΤΕΠ) με υποψία λοίμωξης και τιμές qSOFA 1 και suPAR≥12 ng/mL κατανεμήθηκαν είτε στην ομάδα μεροπενέμης είτε εικονικού φαρμάκου. Ως πρωτογενές καταληκτικό σημείο θεωρήθηκε η πρώιμη επιδείνωση που ορίστηκε ως η αύξηση κατά τουλάχιστον ένα βαθμό της κλίμακας Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) κατά τις πρώτες 24 ώρες της εισαγωγής. Αποτελέσματα: Τον υψηλότερο κίνδυνο θνητότητας διέτρεχαν οι ασθενείς με qSOFA 2 και 3. Λαμβάνοντας ως αναφορά τον σχετικό κίνδυνο (HR) θνητότητας των ασθενών με qSOFA=1 και suPAR <12 ng/mL, ο HR για τη θνητότητα μετά από 28 ημέρες για τους ασθενείς με qSOFA=1 και suPAR ≥12 ng/mL ήταν 2.98 [95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (ΔΕ) 2,11-3,96]. Η μελέτη SUPERIOR τερματίστηκε πρόωρα λόγω της πανδημίας COVID-19 με αποτέλεσμα την εγγραφή 91 ασθενών. 47 κατανεμήθηκαν στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και 44 στην ομάδα μεροπενέμης. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο επετεύχθη στο 40,4% (ν=19) και στο 15,9% (ν=7), αντίστοιχα [διαφορά 24,5% (5,9-40,8); συμπληρωματικός λόγος πιθανοτήτων (OR) 0,28 (0,10-0,76)]. Post-hoc ανάλυση έδειξε σημαντικές διάμεσες αλλαγές της βαθμολογίας SOFA μετά από 72 και 96 ώρες ίσες με 0 και -1, αντίστοιχα.Συμπεράσματα: Η συνδυαστική χρήση του qSOFA 1 με το βιοδείκτη suPAR βελτιώνει την ικανότητα πρόγνωσης δυσμενούς έκβασης αυτής της ομάδας ασθενών και προτείνει την έγκαιρη έναρξη θεραπευτικής αντιμετώπισης.