Αποτίμηση θεραπευτικών παρεμβάσεων σε παιδιατρικούς καρκίνους με έμφαση στο ρετινοβλάστωμα

Abstract

Therapeutic advancements have substantially improved childhood cancer prognosis. However, the strength of the supporting evidence has not yet been thoroughly evaluated. The main scopes of the present doctoral dissertation were to assess the robustness and validity of the existing evidence, particularly from randomized controlled trials (RCTs), and to identify potential knowledge gaps while proposing recommendations to enrich the literature in this scientific field. The dissertation comprises four distinct research projects. The initial section includes two umbrella reviews aimed at providing an overview of therapeutic and supportive interventions for pediatric malignancies. The subsequent part places specific emphasis on retinoblastoma, the most common primary intraocular tumor in childhood, with two systematic reviews, one of which encompasses all RCTs related to the disease, while the other focuses on intravitreal chemotherapy, a relatively recent addition to the armamentarium of disease management that has revolutionized the approach to dealing with vitreous seeding. In the first umbrella review, aiming to critically appraise the randomized evidence on therapeutic interventions for childhood cancer, 14 publications reporting 68 individual meta-analyses with 31,496 participants in total were included. Most of them focused on acute lymphoblastic leukemia, with the most robust evidence indicating increased disease-free survival with methotrexate and vincristine/prednisone pulses. Evidence regarding other cancer types was relatively weak, with most meta-analyses being small, involving a median of 3 RCTs and 784.5 participants per comparison. Because of inherent difficulties in conducting randomized trials in pediatric populations, let alone for a rare disease like childhood cancer, most of the evidence pertaining to treatment safety and efficacy is derived from small individual RCTs and early-phase trials, with adult studies providing valuable indirect evidence. While acknowledging the value of these sources, we believe that larger RCTs and their subsequent meta-analyses, possibly through international collaborations, will aid decision-making and increase certainty and precision in delivering effective care to young patients. Our focus then shifted towards supportive interventions, which are gaining increasing importance as the prognosis of the disease improves, resulting in a growing population of pediatric cancer patients and survivors that face treatment-related morbidity, pain, and psychological burden. A total of 34 articles, including 92 individual meta-analyses and one network meta-analysis, involving a total of 14,521 participants, were included in the umbrella review that was conducted. Particular interest seems to exist in recent years regarding non-pharmacological interventions, with hypnosis reducing pain and anxiety related to anticancer treatment, and exercise interventions improving the functional mobility of patients. As for pharmacological interventions, most of the studies pertained to the management of chemotherapy-induced nausea and vomiting, infections, and febrile neutropenia. Similarly to therapeutic interventions, most meta-analyses on supportive interventions were small, and approximately one-third of them exhibited significant heterogeneity, underscoring the importance of enhancing the available evidence. Subsequently, emphasis was placed on retinoblastoma, the prognosis of which has markedly improved in recent decades, rendering it one of the pediatric cancers with the highest survival rates when diagnosed early. However, prognosis varies significantly between high-income and low-income countries, globe salvage and vision preservation remain challenging, and treatment-related morbidity requires careful management. Only four RCTs with a total of 188 eyes have been conducted for the disease, all pertaining to protocols of intravenous chemotherapy. The combination of vincristine, etoposide, and carboplatin at standard dosages appears to offer the optimal tumor control with a relatively good safety profile and is now the most frequently used chemotherapy regimen worldwide. Modern therapeutic approaches, particularly targeted chemotherapy, primarily rely on observational studies and early-phase clinical trials. Intravitreal chemotherapy involves the targeted injection of chemotherapeutic agents into the vitreous. Its use as a salvage therapy, particularly in eyes with persistent or recurrent vitreous seeding after primary intravenous or intraarterial chemotherapy, appears to increase globe salvage rates in eyes otherwise at risk of enucleation, reaching up to 100% in some clinical series. However, treatment complications, including cataract, retinal toxicity, and vitreous hemorrhage, necessitate careful management. Nevertheless, serious and permanent adverse effects appear to be limited, while the risk of extraocular dissemination, a significant concern, is almost eliminated through preventive techniques. Nonetheless, the systematic review conducted revealed that most relevant studies are retrospective, and there are no RCTs, with implications for risk of bias and the strength of the evidence in the field. In any case, whether considering intravitreal chemotherapy or other treatment options, conducting multicenter randomized studies through international collaborations of specialized centers can significantly enhance the available information. Overall, this doctoral dissertation critically evaluated the evidence regarding the efficacy and safety of therapeutic and supportive interventions for pediatric cancer, with a particular focus on retinoblastoma, underscoring the relatively limited information derived from RCTs. Despite the significant progress made in recent decades, leading to a remarkable improvement in childhood cancer prognosis, it is certain that strengthening and expanding the available information will contribute to even better quality of care for young patients.

Οι σύγχρονες εξελίξεις στη θεραπεία του καρκίνου της παιδικής ηλικίας έχουν βελτιώσει σημαντικά την πρόγνωση της νόσου, ωστόσο η ισχύς των σχετικών δεδομένων δεν έχει αποτιμηθεί διεξοδικά. Οι κεντρικοί στόχοι της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η αξιολόγηση της ισχύος και τις εγκυρότητας των διαθέσιμων τεκμηρίων, και κυρίως του υψηλότερου επιπέδου αυτών που προέρχεται από τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (ΤΚΔ), η αναγνώριση ερευνητικών ελλειμμάτων και οι προτάσεις για την ενίσχυση της βιβλιογραφίας στο επιστημονικό αυτό πεδίο. Η διατριβή αποτελείται από τέσσερεις επιμέρους ερευνητικές εργασίες. Το πρώτο μέρος της συνίσταται από δύο ανασκοπήσεις τύπου ομπρέλας που επιχείρησαν να προσφέρουν μία σφαιρική εικόνα αρχικά για τις θεραπευτικές και στη συνέχεια για τις υποστηρικτικές παρεμβάσεις στις παιδιατρικές κακοήθειες. Στο δεύτερο μέρος, δόθηκε ιδιαίτερη έμφαση στο ρετινοβλάστωμα, τον πιο συχνό πρωτοπαθή ενδοφθάλμιο όγκο της παιδικής ηλικίας, με δύο συστηματικές ανασκοπήσεις, αφενός γενικά για τις ΤΚΔ που έχουν πραγματοποιηθεί για τη νόσο και αφετέρου για την ενδοϋαλοειδική χημειοθεραπεία, μία σχετικά πρόσφατη προσθήκη στη φαρέτρα αντιμετώπισης της ασθένειας που άλλαξε τα δεδομένα στην ιδιαίτερα δύσκολη διαχείριση της υαλοειδικής διασποράς. Στην πρώτη ανασκόπηση τύπου ομπρέλας, με στόχο την κριτική αξιολόγηση των τεκμηρίων για τις θεραπευτικές παρεμβάσεις σε παιδιατρικούς καρκίνους, συμπεριλήφθηκαν 14 δημοσιεύσεις που ανέφεραν 68 μονήρεις μετα-αναλύσεις με 31.496 συμμετέχοντες συνολικά. Η πλειοψηφία αυτών αφορούσε την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, με τα πιο ισχυρά τεκμήρια να δείχνουν αύξηση της επιβίωσης χωρίς συμβάντα με τη χρήση ενδοφλέβιας μεθοτρεξάτης και vincristine/prednisone pulses. Τα στοιχεία για άλλους καρκίνους ήταν λιγότερο ισχυρά, ενώ οι περισσότερες μετα-αναλύσεις ήταν σχετικά μικρές, με μία διάμεσο 3 ΤΚΔ και 784,5 συμμετεχόντων ανά μελέτη. Οι εγγενείς δυσκολίες που συνδέονται με τη διεξαγωγή τυχαιοποιημένων μελετών σε παιδιατρικούς πληθυσμούς, πόσο μάλλον για μία σπάνια νόσο όπως ο καρκίνος της παιδικής ηλικίας, έχουν ως αποτέλεσμα το μεγαλύτερο μέρος των τεκμηρίων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας για τις διάφορες θεραπείες να προέρχεται από μεμονωμένες μικρές ΤΚΔ και κλινικές δοκιμές αρχικών φάσεων, ενώ οι μελέτες ενηλίκων αξιοποιούνται ως μία πολύτιμη έμμεση πηγή πληροφοριών. Αναγνωρίζοντας την αξία των στοιχείων αυτών, θεωρούμε πως η διεξαγωγή μεγαλύτερων ΤΚΔ και μετα-αναλύσεών τους, πιθανώς μέσω διεθνών συνεργασιών, θα συνεισφέρει στη λήψη κλινικών αποφάσεων και στην παροχή της καλύτερης δυνατής φροντίδας στους νεαρούς ασθενείς. Ακολούθως, το ενδιαφέρον μας στράφηκε στις υποστηρικτικές παρεμβάσεις, οι οποίες αποκτούν όλο και μεγαλύτερη αξία όσο βελτιώνεται η πρόγνωση της ασθένειας, με αποτέλεσμα την ύπαρξη ενός τεράστιου αριθμού ασθενών και επιζώντων του καρκίνου της παιδικής ηλικίας, που καλούνται να αντιμετωπίσουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας, τον πόνο και την ψυχολογική επιβάρυνση. Τριάντα τέσσερα άρθρα που περιελάμβαναν 92 μονήρεις μετα-αναλύσεις και μία μετα-ανάλυση δικτύου, με 14.521 συμμετέχοντες συνολικά, συμπεριλήφθηκαν στην ανασκόπηση τύπου ομπρέλας που πραγματοποιήθηκε. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον φαίνεται να υπάρχει τα τελευταία χρόνια για τις μη φαρμακολογικές παρεμβάσεις, με την υπνοθεραπεία να μειώνει τον πόνο και την αγωνία που σχετίζεται με την αντικαρκινική θεραπεία και τις παρεμβάσεις άσκησης να βελτιώνουν τη λειτουργική κινητικότητα των ασθενών. Όσον αφορά τις φαρμακολογικές παρεμβάσεις, η πλειονότητα των μελετών αφορούσε την αντιμετώπιση της σχετιζόμενης με τη χημειοθεραπεία ναυτίας και εμέτου, των λοιμώξεων και της εμπύρετης ουδετεροπενίας. Και εδώ, οι περισσότερες μετα-αναλύσεις είναι μικρές, ενώ σημαντική ετερογένεια ανιχνεύθηκε περίπου στο ένα τρίτο αυτών, κάτι που υπογραμμίζει την ανάγκη ενίσχυσης των διαθέσιμων τεκμηρίων. Στη συνέχεια δόθηκε έμφαση στο ρετινοβλάστωμα, του οποίου η πρόγνωση παρουσίασε ραγδαία βελτίωση τις τελευταίες δεκαετίες, καθιστώντας τον πλέον έναν από τους παιδιατρικούς καρκίνους με τα μεγαλύτερα ποσοστά επιβίωσης, εφόσον διαγνωσθεί νωρίς. Ωστόσο, η πρόγνωση διαφέρει σημαντικά μεταξύ χωρών υψηλού και χαμηλού εισοδήματος, η διάσωση του οφθαλμού και της οπτικής οξύτητας παραμένει πρόκληση, και η νοσηρότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία απαιτεί προσεκτική διαχείριση. Μόλις τέσσερεις ΤΚΔ με 188 οφθαλμούς συνολικά έχουν πραγματοποιηθεί για τη νόσο, όλες για πρωτόκολλα ενδοφλέβιας χημειοθεραπείας. Ο συνδυασμός βινκριστίνης, ετοποσίδης και καρβοπλατίνης στις συνήθεις δοσολογίες φαίνεται να προσφέρει το βέλτιστο έλεγχο του όγκου με σχετικά καλό προφίλ ασφαλείας, και είναι σήμερα το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο χημειοθεραπευτικό σχήμα παγκοσμίως. Όσον αφορά τις πιο σύγχρονες θεραπευτικές μεθόδους, με προεξάρχουσα τη στοχευμένη έγχυση χημειοθεραπευτικών παραγόντων, τα τεκμήρια βασίζονται κυρίως σε μελέτες παρατήρησης και κλινικές δοκιμές αρχικών φάσεων. Η ενδοϋαλοειδική χημειοθεραπεία συνίσταται στη στοχευμένη έγχυση των χημειοθεραπευτικών παραγόντων στο υαλοειδές. Η χρήση της ως θεραπεία διάσωσης κυρίως σε οφθαλμούς με επίμονη ή υποτροπιάζουσα υαλοειδική διασπορά μετά από ενδοφλέβια ή ενδαρτηριακή χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής φαίνεται πως αυξάνει τα ποσοστά διάσωσης οφθαλμών που διαφορετικά θα οδηγούνταν σε εξόρυξη, φτάνοντας έως και στο 100% σε κάποιες κλινικές σειρές. Ωστόσο, οι επιπλοκές της θεραπείας, με κυριότερες τον καταρράκτη, την αμφιβληστροειδική τοξικότητα και την αιμορραγία του υαλοειδούς, χρειάζονται προσεκτική αντιμετώπιση. Φαίνεται πάντως πως οι σοβαρές και μόνιμες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι περιορισμένες, ενώ ο κίνδυνος εξωβολβικής διασποράς, που αποτελεί σημαντική ανησυχία, σχεδόν εξαλείφεται με τη χρήση τεχνικών πρόληψης. Παρ’ όλα αυτά, η συστηματική ανασκόπηση που πραγματοποιήσαμε έδειξε πως οι περισσότερες σχετικές μελέτες είναι αναδρομικές, ενώ δεν υπάρχει καμία ΤΚΔ, με ό,τι αυτό συνεπάγεται για τον κίνδυνο συστηματικού σφάλματος και την ισχύ των τεκμηρίων στο πεδίο. Σε κάθε περίπτωση, τόσο για την ενδοϋαλοειδική χημειοθεραπεία όσο και για της υπόλοιπες μεθόδους αντιμετώπισης του ρετινοβλαστώματος, η διενέργεια πολυκεντρικών τυχαιοποιημένων μελετών μέσα από διεθνείς συνεργασίες εξειδικευμένων κέντρων μπορεί να ενισχύσει σημαντικά τη διαθέσιμη πληροφορία. Συνοπτικά, η παρούσα διδακτορική διατριβή αξιολόγησε κριτικά τα τεκμήρια που αφορούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των θεραπευτικών και υποστηρικτικών παρεμβάσεων για τον καρκίνο της παιδικής ηλικίας, με έμφαση στο ρετινοβλάστωμα, δείχνοντας πως η πληροφορία που προέρχεται από τυχαιοποιημένες μελέτες είναι σχετικά περιορισμένη. Παρά τη δεδομένη πρόοδο στο πεδίο της τελευταίες δεκαετίες, που οδήγησε σε εντυπωσιακή βελτίωση της πρόγνωσης του παιδιατρικού καρκίνου, η ενίσχυση και επέκταση της διαθέσιμης πληροφορίας είναι βέβαιο πως θα προσφέρει στους νεαρούς ασθενείς ακόμα καλύτερη ποιότητα περίθαλψης.