Εξετάζοντας το φαινόμενο της ανάπτυξης ωοθυλακίων κατά την ωχρινική φάση μετά απο ωοληψία σε πτωχές απαντήτριες στην εξωσωματική γονιμοποίηση

Abstract

Animal models, particularly domestic animals such as horses and cattle were the first species that the second follicular wave in the same menstrual cycle was investigated. The second follicular wave has been presented as a mean to enhance the context of in vitro fertilization (IVF) success rates for infertile women and especially for POR patients. Double ovarian stimulation combined to two oocyte retrievals in the same menstrual cycle has been suggested as a promising approach to improve reproductive outcome. However, the population variation characterizing POR patients suggests that studies should investigate factors indicating efficient LuPOR application. This study aims to develop a prediction model indicating successful implementation of Luteal Phase Oocyte Retrieval (LuPOR) in poor responders, as defined by the retrieval of at least one MII oocyte. For this retrospective observational study, conducted between 2012–2020, recruited 1688 women diagnosed with POR, undergoing natural IVF cycles with double oocyte retrieval in the same menstrual cycle. Maternal age, BMI, number of previous POR incidences, basal hormonal levels, AFC, E2 evaluated on both follicular and luteal phase trigger day and number of small follicles (8–13 mm) were assessed as predictive factors of the success of LuPOR implementation. The inclusion criterion for this study was the diagnosis of POR according to Bologna criteria, while women with any other infertility etiologies were ruled out. Stratification of patient dataset was performed in quantiles according to age. A random 20% of each quantile was employed in the validation of the model, while the remaining 80% was employed in the development of this model. The predictive value was evaluated employing the Area Un-der the Curve (AUC) of the Receiver Operating Characteristics, employing Youden’s index. Maternal age, BMI, number of previous failed IVF cycles, basal levels FSH, LH, prolactin and progesterone do not seem to provide predictive value of a successful LuPOR (AUC=0.6). AFC with a threshold value of 4.47, may constitute a predictive factor of an effective LuPOR with an AUC of 0.86, sensitivity 0.8, specificity 0.75, and accuracy 0.79. E2 levels evaluated on the FoPOR trigger day as well as on the LuPOR trigger day, presented with threshold values of 232.66 pg/ml and 200.89 pg/ml, respectively. FoPOR E2 was found to be predictive of the presence of at least one MII oocyte during LuPOR, presenting with an AUC 0.86, specificity 0.75, sensitivity 0.86 and accuracy 0.82. Similarly, LuPOR E2 was found with an AUC 0.89, specificity 0.85, sensitivity 0.95 and accuracy 0.92. The number of small follicles during FoPOR was found to be predictive of of an effective LuPOR, with a threshold value of 2.94. The AUC was 0.82, specificity 0.75, sensitivity 0.76 and accuracy 0.75. Combining the above parameters led to the development of a predictive model with AUC 0.88, specificity 0.73, sensitivity 0.94 and accuracy 0.89. The positive and negative predictive value of the model were 93.5% and 46.8%, respectively. This study includes solely natural cycles IVF which may be a limitation, as the threshold values presented herein may be altered in COS cycles. Considering that this was a single center study employing internal validation, which may add a further confounder, external validation is required. This study suggests that parameters like AFC, number of small follicles, and E2 levels on Fo-POR and LuPOR trigger days, may predict successful LuPOR application, defined as the presence of at least one MII oocyte during LuPOR. Reporting back to the practitioner, this study provides a predictive model identifying the optimal POR population for whom LuPOR practice is valuable. The high positive predictive value of this model may facilitate the identification of patients who will benefit from double stimulation protocol.

Τα ζωικά μοντέλα, ιδίως τα οικόσιτα ζώα, όπως τα άλογα και τα βοοειδή, ήταν τα πρώτα είδη στα οποία διερευνήθηκε το δεύτερο ωοθυλακικό κύμα στον ίδιο εμμηνορρυσιακό κύκλο. Το δεύτερο ωοθυλακικό κύμα έχει παρουσιαστεί ως μέσο για τη βελτίωση των ποσοστών επιτυχίας της εξωσωματικής γονιμοποίησης (IVF) για τις υπογόνιμες γυναίκες και ιδιαίτερα για τις ασθενείς με POR. Η διπλή διέγερση των ωοθηκών σε συνδυασμό με δύο λήψεις ωαρίων στον ίδιο εμμηνορροϊκό κύκλο έχει προταθεί ως μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για τη βελτίωση του αναπαραγωγικού αποτελέσματος. Ωστόσο, η πληθυσμιακή διακύμανση που χαρακτηρίζει τις ασθενείς με POR, υποδηλώνει ότι πρέπει να διερευνηθούν οι παράγοντες που υποδεικνύουν την αποτελεσματική εφαρμογή της LuPOR. Η παρούσα μελέτη αποσκοπεί στην ανάπτυξη ενός προβλεπτικού μοντέλου που θα υποδεικνύει την επιτυχή εφαρμογή της ανάκτησης ωαρίων κατά την ωχρινική φάση (LuPOR) σε ασθενείς με πτωχή ωοθηκική απόκριση. Επιτυχής εφαρμογή του πρωτοκόλλου LuPOR ορίζεται ως η ανάκτηση τουλάχιστον ενός ωαρίου MII κατά την ωοληψία ωχρινικής φάσης. Για την παρούσα αναδρομική μελέτη παρατήρησης, η οποία διεξήχθη μεταξύ 2012-2020, συμπεριελήφθησαν 1688 γυναίκες με διάγνωση POR, οι οποίες υποβλήθηκαν σε φυσικούς κύκλους εξωσωματικής γονιμοποίησης με διπλή ανάκτηση ωαρίων στον ίδιο εμμηνορροϊκό κύκλο. Η ηλικία της μητέρας, ο ΒΜΙ, ο αριθμός των περιστατικών πτωχής ωοθηκικής απάντησης σε προηγούμενους κύκλους, τα επίπεδα ορμονών, η AFC, τα επίπεδα E2 που αξιολογήθηκαν την ημέρα πρόκλησης της ωοθυλακιορρυξίας τόσο στην ωοθυλακική όσο και στην ωχρινική φάση και ο αριθμός των μικρών ωοθυλακίων (8-13 mm), αξιολογήθηκαν ως προγνωστικοί παράγοντες της επιτυχίας της εφαρμογής της LuPOR. Το κριτήριο ένταξης για την παρούσα μελέτη ήταν η διάγνωση της POR σύμφωνα με τα Bologna κριτήρια, ενώ αποκλείστηκαν γυναίκες με οποιαδήποτε άλλη αιτιολογία υπογονιμότητας. Η διαστρωμάτωση του συνόλου των δεδομένων των ασθενών έγινε σε τεταρτημόρια ανάλογα με την ηλικία. Ένα τυχαίο 20% από κάθε τεταρτημόριο χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση του μοντέλου, ενώ το υπόλοιπο 80% χρησιμοποιήθηκε για την ανάπτυξη του παρόντος μοντέλου. Η προγνωστική αξία αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη, χρησιμοποιώντας τον δείκτη Youden.Η ηλικία της μητέρας, ο ΒΜΙ, ο αριθμός των προηγούμενων αποτυχημένων κύκλων εξωσωματικής γονιμοποίησης, τα επίπεδα FSH, LH, προλακτίνης και προγεστερόνης δεν φαίνεται να έχουν προγνωστική αξία για μια επιτυχή έκβαση της LuPOR (AUC=0,6). Η AFC με κατωφλική τιμή 4,47, μπορεί να αποτελέσει προγνωστικό παράγοντα μιας αποτελεσματικής LuPOR με AUC 0,86, ευαισθησία 0,8, ειδικότητα 0,75 και ακρίβεια 0,79. Τα επίπεδα E2 που αξιολογήθηκαν την ημέρα πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας κατά την ωοθυλακική φάση, καθώς και την ημέρα πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας κατά την ωχρινική φάση, παρουσίασαν κατωφλικές τιμές 232,66 pg/ml και 200,89 pg/ml, αντίστοιχα. Η μέτρηση οιστραδιόλης την μέρα πρόκλησης ωορρηξίας στην ωοθυλακική φάση (FoPOR E2) βρέθηκε να είναι προγνωστική της παρουσίας τουλάχιστον ενός ωαρίου MII κατά τη διάρκεια της LuPOR, παρουσιάζοντας AUC 0,86, ειδικότητα 0,75, ευαισθησία 0,86 και ακρίβεια 0,82. Ομοίως, η LuPOR E2 βρέθηκε με AUC 0,89, ειδικότητα 0,85, ευαισθησία 0,95 και ακρίβεια 0,92. Ο αριθμός των μικρών ωοθυλακίων κατά τη διάρκεια του FoPOR βρέθηκε να είναι προγνωστικός δείκτης της αποτελεσματικότητας της LuPOR, με τιμή κατωφλίου 2,94. Η AUC ήταν 0,82, η ειδικότητα 0,75, η ευαισθησία 0,76 και η ακρίβεια 0,75. Ο συνδυασμός των παραπάνω παραμέτρων οδήγησε στην ανάπτυξη ενός προγνωστικού μοντέλου με AUC 0,88, ειδικότητα 0,73, ευαισθησία 0,94 και ακρίβεια 0,89. Η θετική και η αρνητική προγνωστική αξία του μοντέλου ήταν 93,5% και 46,8%, αντίστοιχα. Η παρούσα μελέτη περιλαμβάνει αποκλειστικά φυσικούς κύκλους IVF, γεγονός που μπορεί να αποτελεί περιορισμό, καθώς οι τιμές κατωφλίου που προπροτείνονται εδώ μπορεί να μεταβληθούν σε κύκλους COS. Λαμβάνοντας υπόψιν, ότι πρόκειται για μια μελέτη που διεξήχθη σε μία κλινική με εσωτερική επαλήθευση του μοντέλου από ασθενείς της ίδια κλινικής, το οποίο μπορεί να αποτελεί έναν επιπλέον συγχυτικό παράγοντα, απαιτείται εξωτερική επαλήθευση.Η παρούσα μελέτη υποδηλώνει ότι παράμετροι όπως η AFC, ο αριθμός των μικρών ωοθυλακίων και τα επίπεδα E2 τις ημέρες πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας κατά την FoPOR και LuPOR, μπορούν να προβλέψουν την επιτυχή εφαρμογή LuPOR, η οποία ορίζεται ως η παρουσία τουλάχιστον ενός ωαρίου MII κατά τη διάρκεια της LuPOR. Αναφερόμενη στον ιατρό, η παρούσα μελέτη παρέχει ένα προγνωστικό μοντέλο που προσδιορίζει τον πληθυσμό POR, ο οποίος θα μπορούσε να ωφεληθεί από την πρακτική LuPOR. Η υψηλή θετική προγνωστική αξία αυτού του μοντέλου μπορεί να διευκολύνει τον εντοπισμό των ασθενών που θα επωφεληθούν από το πρωτόκολλο διπλής διέγερσης.