Studying alternative splicing regulation by hnRNPM (heterogeneous nuclear ribonucleoprotein M) in gastrointestinal cancer

Abstract

Alternative splicing (AS) is a post-transcriptional process that contributes to the proteome complexity of eukaryotes and plays a role in modulating the patterns of cell fate decisions. High-throughput sequencing has revealed that about 95% of human protein coding genes undergo some form of alternative splicing. Giving the importance of alternative splicing for protein diversity, mistakes in splicing can cause cell death or deregulated growth1. Regulation of alternative splicing depends on the interactions between various proteins (trans-acting elements; mainly Serine-Arginine rich proteins, SRs; and heterogeneous nuclear ribonucleoproteins, hnRNPs) and the cis-acting elements of pre-mRNAs. HnRNP proteins function via networks of interactions between themselves as well as other nuclear proteins and RNAs. hnRNPM, is an abundant and mainly nuclear hnRNP. The main nuclear role of hnRNPM is considered to be in spliceosome assembly and the actual process of splicing, including regulation of alternative splicing. Recently, hnRNPM was associated with the progression of certain types of cancer, suggesting that its effect on splicing or its interaction with other proteins may play a role in metastasis4. Recently, Dr. Kafasla’s group discovered that Ras GTPase-activating-like protein, IQGAP1, known mostly for its cytoplasmic function, interacts with components of the splicing machinery, including hnRNPM at nuclear level. The purpose of this study is to determine if hnRNPM has a role in gastric cancer progression via alternative splicing regulation, but also whether this depends on IQGAP1.

Το εναλλακτικό μάτισμα (AS) είναι μια μετα-μεταγραφική διαδικασία που συμβάλλει στην πολυπλοκότητα του πρωτεώματος των ευκαρυωτικών οργανισμών και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στις αποφάσεις που καθορίζουν τη μοίρα των κυττάρων. Η αλληλούχιση υψηλής απόδοσης (high-throughput sequencing) έχει αποκαλύψει ότι περίπου το 95% των γονιδίων που κωδικοποιούν ανθρώπινες πρωτεΐνες υφίστανται κάποια μορφή εναλλακτικού ματίσματος. Δεδομένης της σημασίας του εναλλακτικού ματίσματος στην ποικιλομορφία των πρωτεϊνών, τα λάθη στο μάτισμα μπορεί να προκαλέσουν κυτταρικό θάνατο ή απορρύθμιση της ανάπτυξης. Η ρύθμιση του εναλλακτικού ματίσματος εξαρτάται από τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ διαφόρων πρωτεϊνικών παραγόντων (trans-παράγοντες, κυρίως πρωτεΐνες πλούσιες σε σερίνη-αργινίνη ή SRs, και ετερογενείς πυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐνες ή hnRNPs) και των cis-στοιχείων των πρόδρομων mRNAs. Οι πρωτεΐνες hnRNP λειτουργούν μέσω δικτύων αλληλεπίδρασης τόσο μεταξύ τους όσο και μεταξύ άλλων πυρηνικών πρωτεϊνών και RNA. Η πρωτεΐνη hnRNPM, είναι μία άφθονο και κυρίως πυρηνική hnRNP. Ο κύριος ρόλος της hnRNPM θεωρείται ότι είναι η συμμετοχή της στη συναρμολόγηση του ματισματοσώματος και τη γενικότερη διαδικασία ματίσματος, συμπεριλαμβανομένης της διαδικασίας του εναλλακτικού ματίσματος. Πρόσφατα, η hnRNPM συσχετίστηκε με την εξέλιξη ορισμένων τύπων καρκίνου, υποδηλώνοντας ότι η επίδρασή της στο μάτισμα ή η αλληλεπίδρασή της με άλλες πρωτεΐνες μπορεί να παίζει ρόλο στη μετάσταση4 των καρκινικών αυτών τύπων. Πρόσφατα, η ομάδα της Δρ. Καφάσλα ανακάλυψε ότι η πρωτεΐνη IQGAP1 (IQ motif containing GTPase activating protein 1), γνωστή κυρίως για την λειτουργία της στο κυτταρόπλασμα, αλληλεπιδρά με παράγοντες που συμμετέχουν στη ρύθμιση του ματίσματος, συμπεριλαμβανομένης της πρωτεΐνης hnRNPM, στον πυρήνα καρκινικών κυττάρων στομάχου. Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι να προσδιορίσει εάν η hnRNPM έχει ρόλο στην εξέλιξη του καρκίνου του στομάχου μέσω ρύθμισης του εναλλακτικού ματίσματος, και επιπλέον εάν αυτός ο ρόλος εξαρτάται από την πρωτεΐνη IQGAP1.