Design, development, and applications of sustainable catalytic systems in organic chemistry

Abstract

Multicomponent reactions have become a fascinating tool to construct complex molecules with great elegance, given that the intermediates involved in these processes are not isolated, thus providing easy access to organic compounds with relatively lowsynthetic effort. In this thesis, several aspects of multicomponent reactions are studied, towards synthetically valuable compounds. In chapter 1, an introduction to the aspects that will be discussed in the following chapters of this thesis are provided. The applications of multicomponent reactions are initially briefly presented, through the discussion of some examples. Mainly three cases are discussed: propargylamines, allenes, and thiazolidin-2-imines. Next, a brief overview of heterocycles construction, by exploiting ο-hydroxyphenyl propargylamines and 4-hydroxycoumarins is given. Finally, an introduction to fullerenes and their applications is provided, followed by the application of N-heterocyclic carbene-coordinated iridium complexes in transfer hydrogenation reactions. In chapter 2, the synthesis of trisubstituted allenes via a one-pot, three component reaction by reacting amines, ketones and alkynes is presented. Specifically, a new protocol for the synthesis of synthetically challenging trisubstituted allenes is reported, by using only one catalyst and with lower catalyst loading, when compared to the preexistingprotocols. Optimization experiments are presented in detail, followed by the evaluation of a series of substrates. Structurally and synthetically interesting compounds are among others synthesized, showcasing the catalytic potential of the developed protocol. Finally, mechanistic experiments, involving control experiments, deuterium labeling experiments, kinetic isotope measurements, as well as DFT calculations, are presented, towards elucidating the mechanism of the reaction. In chapter 3, the synthesis of thiazolidin-2-imines via a one-pot, four-component reaction employing amines, ketones, alkynes and isothiocyanates is presented. The reaction is catalyzed by an inexpensive copper catalyst, under very low catalyst loadings. In this regard, ketones are introduced in this multicomponent reaction for the first time. Optimization experiments are first presented, followed by a thorough study of a variety of ketones, amines, alkynes, and isothiocyanates. Control experiments along with theoretical calculations provided information which directed us in proposing a reaction mechanism. Chapter 4 is split into two sections: The first involves preliminary results on the reactivity of o-hydroxyphenyl propargylamines with 4-hydroxycoumarins, where the difficulties encountered are discussed. Although some positive results were obtained, the same transformation was reported by another group during the course of our work, which prompted us to stop working on this project. The second part involves preliminary results on the design of a protocol for the construction of heterocycles through a multicomponent reaction, followed by an Ullmann coupling. Each step is studied separately, and all major issues are addressed. In chapter 5, the synthetic endeavors towards C60-porphyrin and a C60-terpyridine dyadsby exploiting the A3 coupling reaction are presented. A strategy for the synthesis of a C60-propargylamine derivative is initially presented, followed by the unsuccessful attempts to construct C60-porphyrin and C60-terpyridine dyads, by exploiting this strategy. In chapter 6, the study of a family of four iridium-NHC complexes is described, for their capacity to reduce prochiral ketones to optically pure tertiary alcohols, via the transfer hydrogenation strategy. In this regard, optimization experiments are discussed, followed by the study of several prochiral ketones. In addition, the synthetic efforts towards two families of platinum and palladium NHC coordinated complexes are addressed.

Οι αντιδράσεις πολλαπλών συστατικών έχουν γίνει με τα χρόνια ένα συναρπαστικό εργαλείο για την κατασκευή πολύπλοκων μορίων. Αυτό επιτυγχάνεται με μεγάλη κομψότητα, καθώς τα ενδιάμεσα που εμπλέκονται σε αυτές τις διαδικασίες δεν απομονώνονται, παρέχοντας έτσι εύκολη πρόσβαση σε οργανικές ενώσεις με σχετικά μικρή συνθετική προσπάθεια. Σε αυτήν τη διατριβή, εξετάζονται διάφορες πτυχές αντιδράσεων πολλαπλών συστατικών, προς συνθετικά πολύτιμες ενώσεις. Στο κεφάλαιο 1, παρέχεται μια σύντομη εισαγωγή στα θέματα που θα συζητηθούν στα επόμενα κεφάλαια της διατριβής. Παρουσιάζονται οι εφαρμογές των αντιδράσεων πολλαπλών συστατικών για την παρασκευή ενώσεων σε ένα δοχείο, μέσα από τη συζήτηση ορισμένων παραδειγμάτων. Κυρίως τρεις περιπτώσεις συζητούνται: προπαργυλαμίνες, αλλένια και 2-ιμινο-θειαζολιδίνες. Στη συνέχεια, δίνεται μια σύντομη εισαγωγή στην παρασκευή ετεροκυκλικών ενώσεων με την εκμετάλλευση ο-υδροξυφαίνυλο προπαργυλαμινών και 4-υδροξυκουμαρινών. Τέλος, γίνεται εισαγωγή στα φουλερένια, ακολουθούμενη από σύντομη συζήτηση για τις εφαρμογές των συμπλόκων ιριδίου με Ν-ετεροκυκλικά καρβένια σε αντιδράσεις μεταφοράς υδρογόνου. Στο κεφάλαιο 2, παρουσιάζεται η σύνθεση τριυποκατεστημένων αλλενίων μέσω αντίδρασης τριών συστατικών: αμινών, κετονών και αλκυνίων. Συγκεκριμένα, αναλύεται ένα νέο πρωτόκολλο για τη σύνθεση δύσκολα προσβάσιμων τριυποκατεστημένων αλλενίων, χρησιμοποιώντας μόνο έναν καταλύτη και με χαμηλότερο καταλυτικό φορτίο, σε σύγκριση με τα προϋπάρχοντα, συνθετικά πρωτόκολλα. Τα πειράματα βελτιστοποίησης παρουσιάζονται αναλυτικά, ακολουθούμενα από την αξιολόγηση μιας σειράς υποστρωμάτων. Επιπλέον, συντίθενται δομικά και συνθετικά ενδιαφέρουσες ενώσεις, που αναδεικνύουν τη χρησιμότητα του αναπτυγμένου πρωτοκόλλου. Τέλος, παρουσιάζονται μηχανιστικά πειράματα που περιλαμβάνουν πειράματα ελέγχου, πειράματα επισήμανσης δευτερίου, πειράματα μέτρησης κινητικών ισοτοπικών φαινομένων, καθώς και υπολογισμοί DFT, προκειμένου να διευκρινιστεί ο μηχανισμός της αντίδρασης.Στο κεφάλαιο 3, παρουσιάζεται η σύνθεση σειράς 2-ιμινο-θειαζολιδινών μέσω αντίδρασης τεσσάρων συστατικών: αμινών, κετονών, αλκυνίων και ισοθειοκυανικών. Η αντίδραση καταλύεται από χαμηλού κόστους καταλύτη χαλκού, με πολύ χαμηλά καταλυτικά φορτία. Σημειώνεται ότι κετόνες εισάγονται σε αυτή την αντίδραση πολλαπλών συστατικών για πρώτη φορά. Παρουσιάζονται πειράματα βελτιστοποίησης, ακολουθούμενα από ενδελεχή μελέτη των πιθανών κετονών, αμινών, αλκυνίων και ισοθειοκυανικών. Επιπλέον, τα πειράματα ελέγχου σε συνδυασμό με θεωρητικούς υπολογισμούς παρείχαν πληροφορίες που μας οδήγησαν να προτείνουμε έναν μηχανισμό αντίδρασης. Το Κεφάλαιο 4 χωρίζεται σε δύο τμήματα. Το πρώτο περιλαμβάνει προκαταρκτικά αποτελέσματα σχετικά με την αντίδραση ο-υδροξυφαίνυλο προπαργυλαμινών με 4-υδροξυκουμαρίνες, όπου συζητούνται οι δυσκολίες που αντιμετωπίστηκαν. Αν και επιτεύχθηκαν κάποια θετικά αποτελέσματα, κατά τη διάρκεια των μελετών μας, η αντίδραση αναφέρθηκε από άλλη ερευνητική ομάδα. Το δεύτερο μέρος περιλαμβάνει προκαταρκτικά αποτελέσματα σχετικά με τον σχεδιασμό ενός πρωτοκόλλου για την παρασκευή ετεροκυκλικών ενώσεων, μέσω μιας αντίδρασης πολλαπλών συστατικών που ακολουθείται από μια σύζευξη Ullmann. Κάθε βήμα μελετάται ξεχωριστά και εξετάζονται όλα τα ζητήματα δραστικότητας. Στο κεφάλαιο 5, παρουσιάζεται η προσπάθεια για σύνθεση δυάδων φουλερενίου C60-πορφυρίνης και φουλερενίου C60-τερπυριδίνης, αξιοποιώντας την αντίδραση σύζευξης Α3. Αρχικά, παρουσιάζονται τα αποτελέσματα που ελήφθησαν κατά τη σύνθεση ενός παραγώγου C60-προπαργυλαμίνης, ακολουθούμενα από τις ανεπιτυχείς προσπάθειες για την παρασκευή δυάδων C60-πορφυρίνης και C60-τερπυριδίνης, με εκμετάλλευση αυτής της στρατηγικής. Στο κεφάλαιο 6, τέσσερα σύμπλοκα ιριδίου-NHC αξιολογήθηκαν ως προς την ικανότητά τους να ανάγουν προχειρόμορφες κετόνες σε οπτικά καθαρές τριτοταγείς αλκοόλες, μέσω της στρατηγικής μεταφοράς υδρογόνου. Από αυτήν την άποψη, συζητούνται πειράματα βελτιστοποίησης, ακολουθούμενα από τη μελέτη σειράς προχειρόμορφων κετονών. Επιπλέον, συζητιούνται οι συνθετικές προσπάθειες για τη σύνθεση συμπλόκων πλατίνας και παλλαδίου με NHC.