Συσχέτιση των πολυμορφισμών της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (LpL) και της απολιποπρωτεΐνης Ε (apoE) με τη λιπιδαιμική ταυτότητα παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασπαραγινάση

Abstract

Background:. Acute leukemias represent the most common malignant disease in childhood. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common type of childhood leukemia, representing approximately 75% of all cases. L-Asparaginase (L-ASP) is a valuable agent in the treatment of pediatric ALL. However, its use has been associated with disturbances in the lipid profile. These can also be associated with polymorphisms of the Lipoprotein Lipase (LpL) and Apolipoprotein-E (apoE) genes. Aim:1.Study of the effect of asparaginase administration on the lipid profile of these patients2.Correlation of lipoprotein lipase (LpL) and apolipoprotein E (apoE) polymorphisms with lipid values during the chemotherapy protocol.3.Evaluation of the frequency of genotypic patterns and alleles of the studied polymorphisms in relation to the risk group (HR, IR) in children with ALLPatients-Methods: We studied the lipid profile of 30 children with ALL by measuring the following parameters: total cholesterol, triglycerides, high-density lipoprotein [HDL] cholesterol, low-density lipoprotein [LDL] cholesterol, Apolipoprotein-α1 [Apo-Α1], Apolipoprotein-B100 [Αpo-B100], Lipoprotein-α [Lp-α], glucose, SGOT, SGPT, TSH, FT4, amylase and lipase after the administration of L-ASP. We also investigated the association between the lipid profile, certain LpL and APOE-gene polymorphisms (rs268, rs328, rs1801177, and rs7412, rs429358, respectively). Respective measurements were performed on 30 pediatric ALL survivors as well as 30 healthy controls. Results: Among the rs429358, rs7412, rs 328, rs180177 and rs268 polymorphisms the only one that exhibited significant allelic and genotypic heterogeneity was rs429358 and was further studied. Significant differences were observed in the lipid profile of children with ALL at diagnosis compared to the two control groups (triglycerides, HDL-cholesterol, Apo-A1 and Apo-B100 levels). During Induction, total cholesterol, HDL-cholesterol and Apo-Α1 levels increased significantly at most timepoints. Levels of triglycerides, Αpo-B100 and Lp-α showed a downward trend. No change was observed during the re-induction. No statistically significant difference was found for any of the examined variables during treatment of High-Risk patients. It was also shown that the genotype (CC or CT or TT) was significantly associated with: 1) changes in the lipid profile at the end of consolidation (total cholesterol, LDL, apo-B100, lipoprotein a) and during re-induction (total cholesterol, apo-B100), and 2) with classification in the high risk-ALL subgroup (for CC genotype/C allele presence). Conclusion: This study is the first to evaluate alterations in the lipid profile in pediatric patients with ALL in Greece. It seems that lipid abnormalities during treatment in children with ALL could be associated with the ApoE genotype, which is also possibly related to risk stratification. The role of L-Asparaginase administration and other medications in these fluctuations needs to be further elucidated. Larger studies with more patients from various ethnic backgrounds are needed to confirm our results.

Εισαγωγή: Οι οξεία λευχαιμία (ΟΛ) αποτελεί την συχνότερη μορφή κακοήθειας στην παιδική ηλικία. Η Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (ΟΛΛ) είναι η συχνότερη μορφή και αντιπροσωπεύει περίπου το 75% όλων των περιστατικών. Η L-ασπαραγινάση (L-ASP) αποτελεί πολύτιμο θεραπευτικό παράγοντα στη θεραπεία της παιδικής ΟΛΛ. Ωστόσο, η χρήση της σχετίζεται με διαταραχές στον μεταβολισμό των λιπιδίων των παιδιών αυτών κατά τη διάρκεια του χημειοθεραπευτικού πρωτοκόλλου. Επιπλέον, πολυμορφισμοί των γονιδίων της Λιποπρωτεϊνικής Λιπάσης (LpL) και της Απολιποπρωτεΐνη-Ε (apoE) έχουν συσχετιστεί με διαταραχές των λιπιδίων. Σκοπός: 1. Μελέτη της επίδρασης της χορήγησης της ασπαραγινάσης στη λιπιδαιμική ταυτότητα των ασθενών αυτών. 2. Συσχέτιση των πολυμορφισμών της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (LpL) και της απολιποπρωτεΐνης Ε (apoE) με τις τιμές των λιπιδίων κατά τη διάρκεια του χημειοθεραπευτικού πρωτοκόλλου. 3. Αξιολόγηση της συχνότητας των γονοτυπικών μοτίβων και αλληλίων των υπό μελέτη πολυμορφισμών σε σχέση με την ομάδα κινδύνου (HR , IR) στα παιδιά με ΟΛΛΑσθενείς- Μέθοδοι: Μελετήθηκε η λιπιδαιμική ταυτότητα 30 παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία με μέτρηση των ακόλουθων παραμέτρων: ολικής χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, HDL-χοληστερόλης, LDL-χοληστερόλης, απολιποπρωτεΐνης ΑΙ, απολιποπρωτεΐνης Β100, λιποπρωτεΐνης α [Lp(α)], γλυκόζης, SGOT, SGPT, TSH, FT4, αμυλάσης και λιπάσης μετά τη χορήγηση της ασπαραγινάσης. Eπιπλέον, διενεργήθηκε γονιδιακή διερεύνηση πολυμορφισμών της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (LpL) και της απολιποπρωτεΐνης Ε (apoE), (rs268, rs328, rs1801177 και rs7412, rs429358, αντίστοιχα) . Ανάλογες μετρήσεις έγιναν σε 30 παιδιά που νόσησαν από ΟΛΛ και βρίσκονταν εκτός χημειοθεραπείας για τουλάχιστον 6 μήνες καθώς και σε 30 παιδιά αντίστοιχης ηλικίας που δε νόσησαν από ΟΛΛ (υγιείς μάρτυρες). Αποτελέσματα: Από τους πολυμορφισμούς rs429358, rs7412, rs 328, rs180177 και rs 268 ο μοναδικός που επέδειξε σημαντική ετερογένεια όσον αφορά το γονοτυπικό και το αλληλικό του μοτίβο ήταν ο rs429358. Επομένως η υπόλοιπη ανάλυση βασίστηκε στη μελέτη των γονοτυπικών του μοτίβων σε σχέση με τις ομάδες και τις μεταβλητές ενδιαφέροντος. Παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στο λιπιδαιμικό προφίλ των παιδιών με ΟΛΛ κατά τη διάγνωση σε σύγκριση με τις δύο ομάδες ελέγχου (τριγλυκερίδια, HDL-χοληστερόλη, επίπεδα Apo-A1 και Apo-B100). Κατά τη διάρκεια του πρωτοκόλλου εφόδου τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, της HDL-χοληστερόλης και της Apo-Α1 αυξήθηκαν σημαντικά στα περισσότερα χρονικά στιγμίοτυπα. Όσον αφορά τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων, της Αpo-B100 και της Lp-α εμφάνισαν πτωτική τάση. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφοροποιήσεις στη φάση επανεφόδου. Δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά για καμία από τις εξεταζόμενες μεταβλητές κατά τη θεραπεία των ασθενών Υψηλού Κινδύνου (HR). Επιπλέον, όσον αφορά τα γονοτυπικά μοντέλα ο γονότυπος (CC ή CT ή TT) συσχετίστηκε σημαντικά με: 1) αλλαγές στο λιπιδαιμικό προφίλ στο τέλος του χημειοθεραπευτικού πρωτοκόλλου ΙΒ (ολική χοληστερόλη, LDL, apo-B100, λιποπρωτεΐνη α) καθώς και κατά το πρωτόκολλο επανεφόδου (ολική χοληστερόλη, apo-B100) και 2) με ταξινόμηση των παδιών στην υποομάδα υψηλού κινδύνου ΗR ( παρουσία γονότυπου CC/αλληλόμορφου C). Συμπεράσματα: Η συγκεκριμένη μελέτη είναι η πρώτη που αξιολογεί αλλαγές στο λιπιδαιμικό προφίλ σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ στην Ελλάδα. Φαίνεται ότι οι διαταραχές των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε παιδιά με ΟΛΛ θα μπορούσαν να συσχετιστούν με τον γονότυπο της ApoE, ο οποίος επίσης πιθανώς σχετίζεται με την ομάδα κινδύνου. Ο ρόλος της χορήγησης της L-ASP πρέπει να διευκρινιστεί περαιτέρω. Απαιτούνται μεγαλύτερες μελέτες με περισσότερους ασθενείς από διάφορα εθνικά υπόβαθρα για να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματά μας.