Effect of glycemic control on markers of subclinical atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus: the role of diabetes duration and overt cardiovascular disease

Abstract

The purpose of this study was to assess vascular function in patients with Type 2 Diabetes mellitus (DM2) with and without established cardiovascular disease (CVD) by using non invasive markers of subclinical atherosclerosis, as well as to examine the association of endothelial dysfunction with diabetes duration and glycemic control. The prevalence of diabetes mellitus has been increased significantly and has been considered as a growing epidemic. The need for effective intervention is therefore urgent. Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) remains the main cause of death in persons with type 2 diabetes mellitus (T2DM), resulting in significant morbidity and increasing health care costs. Even in the pre-diabetic range, individuals suffering from T2DM are predisposed to significant cardiovascular risk. Moreover, they often remain asymptomatic and when they develop clinically evident CVD, their prognosis and outcomes are worse compared to individuals with CVD but without DM2. Large epidemiological studies have established the role of hyperglycemia as a risk factor for the development of both microvascular and macrovascular complications. Hyperglycemia alters the protective mechanisms of the endothelium and leads to inflammatory damage of the endothelial wall, increased permeability, as well as reduction of antiatherogenic vasodilators, such as nitric oxide. Endothelial dysfunction has been previously reported in persons with T2DM as well as prediabetes compared to healthy subjects, while comorbidities such as hypertension and dyslipidemia seem to have a synergistic effect leading to accelerated atherogenesis. Despite the evidence linking hyperglycemia (even in the pre-diabetic range) with CVD, several large randomized controlled trials have failed to show a cardiovascular benefit from strict glycemic control in patients with long-standing T2DM at high CVD risk (DECODE 1999, UKPS 1998, Skyler 2009). Although DM2 was initially characterized as CVD risk equivalent, through the years it has become more evident that not all diabetics are at the same risk. Therefore, a proper risk stratification might help to identify those who are more likely to benefit from risk factor modifications. So, the aim of the initial baseline study was to assess vascular dysfunction by using brachial artery flow-mediated dilation (FMD), carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV), central augmentation index(AIx), large (C1) and small (C2) artery compliance, carotid intima-media thickness (cIMT), and ankle-brachial index (ABI) in poorly controlled DM2 persons with and without overt CVD as well as to examine the role of DM2 duration.Patients who participated in our study with T2DM were prospectively recruited from the Department of Endocrinology, Ioannina University Hospital and the Diabetes Outpatient Clinic, Chatzikosta General Hospital of Ioannina. A careful evaluation was made regarding diabetes duration and macrovascular complications. The following indices of vascular function were measured in all patients: common carotid intima-media thickness, (cIMT), brachial artery flow-mediated dilation (FMD), carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV), central augmentation index (AIx@75), large (C1) and small artery elasticity indices (C2) and ankle-brachial index (ABI). The baseline study included 95 persons with T2DM and poor glycemic control were included and divided into two groups, with and without known CVD. The latter were further subdivided into two subgroups according to diabetes duration (longer duration > 5 years after T2DM diagnosis). The results showed that the presence of macrovascular disease was associated with more pronounced vascular dysfunction, as assessed with those non-invasive markers of subclinical atherosclerosis. Furthermore, patients with relatively short duration of diabetes (<5 years since diagnosis) had a significantly better vascular profile.The follow -up study aimed to investigate the effect of intensive antidiabetic treatment on vascular indices in patients with DM2. The same markers of subclinical atherosclerosis were assessed before and after improvement of glycemic control. Patients who did not achieve an absolute HbA1c reduction of at least 0.5% were excluded from the final analysis. They were regularly seen as required, provided with all necessary prescriptions regarding lipid-lowering treatment etc, and were encouraged to follow lifestyle modification as well. The study showed that in patients with long-standing T2DM, short-term aggressive glycemic control at a median follow up of 9 months was associated with an improvement of microvascular function (C2) and deterioration of carotid atherosclerosis (IMT) without any effect on the elastic properties of large arteries. Moreover, the duration of established diabetes or the presence of CVD did not seem to alter the effects of glycaemic control on these markers in this cohort. To our knowledge, this was also the first study to report on the effects of intensive glycemic control on several markers of subclinical atherosclerosis in T2DM patients of variable disease duration, including patients with established macrovascular disease.A multifactorial approach including improvement of lipid profile, arterial blood pressure and lifestyle interventions may be more appropriate in order to achieve a delay in atherosclerosis progression and induce further improvements in other vascular indices. The duration of diabetes, the history of established cardiovascular atherosclerotic disease as well insulin treatment did not significantly affect the changes produced by our intervention. Further studies are needed to investigate whether multifactorial interventions, improvement of glycemic control with newer antidiabetic agents (i.e. GLP-1 agonists and SGLT2 inhibitors) and a longer duration of intervention may be more effective in improving vascular indices in patients with T2DM.

Ο σκοπός της μελέτης ήταν να μελετηθεί η αγγειακή λειτουργία με τη βοήθεια μη επεμβατικών δεικτών υποκλινικής αθηροσκλήρυνσης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου (ΣΔ2), με ή χωρίς εγκατεστημένη μακροαγγειοπάθεια. Επιπλέον να μελετηθεί η σχέση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας με την διάρκεια σακχαρώδους διαβήτη και την επίδραση του γλυκαιμικού ελέγχου σε αυτούς τους δείκτες.Η καρδιαγγειακή νόσος εξακολουθεί να αποτελεί τη βασική αιτία θανάτου αυτών των ασθενών, οι οποίοι μάλιστα εμφανίζουν έως και τετραπλάσια θνητότητα σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Καθώς η επίπτωση του ΣΔ2 αυξάνεται με δραματικούς ρυθμούς ώστε να χαρακτηρίζεται πλέον ως πανδημία, η αναγκη για αποτελεσματικές θεραπευτικές παρεμβάσεις ώστε να αποφευχθούν αυτές οι επιπλοκές και η ανεύρεση των ασθενών που έχουν υψηλό κίνδυνο και που ενδεχομένως επωφεληθούν περισσότερο απο αυτές τις παρεμβάσεις είναι επιτακτική. Αυτό είναι ιδιαιτέρως σημαντικό, ειδικά εάν λάβει κανείς υπόψην ότι οι ασθενείς αυτοί παραμένουν ασυμπτωματικοί μέχρι να αναπτύξουν έκδηλη καρδιαγγειακή νόσο, η δε πρόγνωση είναι χειρότερη σε σχέση με αυτούς που δεν έχουν ΣΔ2. Μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες έχουν καταδείξει τον ρόλο της υπεργλυκαιμίας στην ανάπτυξη μικρο- και μακροαγγειακών επιπλοκών. Η υπεργλυκαιμία αλλοιώνει τους προστευτικούς μηχανισμούς του αγγειακού ενδοθηλίου, οδηγώντας σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η οποία αποτελεί και την αρχική βλάβη της αθηροκλήρυνσης. Η ύπαρξη ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας έχει επιβεβαιωθεί ακόμη και σε ασθενείς με διαταραχή ανοχής γλυκόζης, δηλαδή πολύ πριν την εμφάνιση και του ΣΔ2. Η παρουσία υπέρτασης, δυσλιπιδαιμίας φαίνεται να ασκούν επιπλέον συνεργικό ρόλο στην καταστροφή του ενδοθηλίου και άρα επιτάχυνση της προόδου της αθηροσκλήρυνσης. Δυστυχώς παρά τη συσχέτιση του βαθμού υπεργλυκαιμίας με την καρδιαγγειακή νόσο, μεγάλες μελέτες παρέμβασης απέτυχαν να δείξουν καρδιαγγειακό όφελος μετά από εντατική υπογλυκαιμική θεραπεία. Το κοινό αυτών των μελετών ήταν ενδεχομένως το ότι συμπεριέλαβαν ασθενείς με μακρά διάρκεια νόσου και υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση καρδιαγγειακών επιπλοκών. Λαμβάνοντας υπόψιν αυτά τα βιβλιογραφικά δεδομένα, αποφασίστηκε η διενέργεια μελέτης των ακόλουθων μη επεμβατικών δεικτών αθηροσκλήρυνσης σε ασθενείς με πτωχό γλυκαιμικό έλεγχο, με η χωρίς εγκατεστημένη μακροαγγειοπάθεια και η εξέταση του ρόλου της διάρκειας διαβήτη. Οι δείκτες αυτοί είναι συγκεκριμένα ροοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή βραχιονίου αρτηρίας (Brachial artery flow-mediated dilation,FMD), η μέτρηση αρτηριακής σκληρίας (carotid-femoral pulse wave velocity, PWV), η καταγραφή του χρόνου μετάδοσης σφυγμικού κύματος (central augmentation index), του πάχους έσω-μεσου χιτώνα κοινής καρωτίδας (carotid intima-media thickness), δείκτες αρτηριακής ευενδοτότητας (large and small (C2) artery compliance) καθώς και του σφυροβραχιονίου δείκτη.Στην μελέτη αυτή συμμετείχαν εθελοντικά ασθενείς των εξωτερικών ιατρείων της Κλινικής της Ενδοκρινολογίας, Διαβήτη και Μεταβολισμού καθώς και ασθενείς από το Διαβητολογικό Ιατρείο του Γενικού Νοσοκομείου Ιωαννίνων Χατζηκώστα. Κατόπιν λεπτομερούς ανάλυσης του ιστορικού για την καταγραφή τόσο της διάρκειας ΣΔ2 όσο και της εγκατεστημένης μακροαγγειοπάθειας, συμπεριλήφθηκαν στην αρχική μελέτη 95 ασθενείς. Η βασική μελέτη έδειξε ότι η παρουσία μακροαγγειοπάθειας σχετίστηκε με πιο εκτεταμένη ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Επιπλέον, οι ασθενείς με μικρότερη διάρκεια ΣΔ 2 ( < 5 έτη) χωρίς μακροαγγειακές επιπλοκές φάνηκε να έχουν καλύτερο αγγειακό προφίλ. Η μελέτη παρακολούθησης συμπεριέλαβε 63 άτομα, τα οποία κατόπιν εντατικού ελέγχου για ένα διάστημα περίπου 9 μηνών παρουσίασαν σημαντική βελτίωση της γλυκαιμικής ρύθμισης, όπως αυτή ορίστηκε από μείωση του επιπέδου γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης τουλάχιστον κατά 0.5%. Πέραν της βέλτιστης γλυκαιμικής αγωγής, οι ασθενείς ενθαρρύνθηκαν να ακολουθήσουν πιο υγειινό τρόπο ζωής, ενώ δόθηκαν οδηγίες για βελτίωση και άλλων παραγόντων κινδύνου, όπως της αρτηριακής πίεσης, της δυσλιπιδαιμίας κλπ. Οι αγγειακοί δείκτες μελετήθηκαν πριν και μετά τη βελτίωση γλυκαιμικού ελέγχου. Το τελικό συμπέρασμα ήταν ότι σε αυτό το διάστημα βελτιώθηκαν δείκτες ευενδοτότητας μικρών αγγείων, καθυστέρησε η πρόοδος πάχυνσης του τοιχώματος της κοινής καρωτίδας αρτηρίας στους ασθενείς με μακρά διάρκεια νόσου, ενώ δεν φάνηκαν άλλες σημαντικές αλλαγές σχετικά με τους υπόλοιπους δείκτες. Επιπλέον, η διάρκεια ΣΔ2 και η ύπαρξη εγκατεστημένης μακροαγγειοπάθειας δεν φάνηκε να παίζουν κάποιον περαιτέρω ρόλο σε ο,τι αφορά αυτούς τους δείκτες. Αυτή ήταν και η πρώτη μελέτη η οποία αναφέρει το ρόλο του γλυκαιμικού ελέγχου με τη βοήθεια όλων αυτών των δεικτών σε ασθενείς με ποικίλη διάρκεια ΣΔ2, συμπεριλαμβανομένων αυτών με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο. Τα νεότερα δεδομένα που προκύπτουν από τελευταίες μελέτες που χρησιμοποίησαν νεότερα αντιδιαβητικά σκευάσματα, όπως οι ινκρετίνες ή συν-μεταφορέας 2 γλυκόζης νατρίου (SGLT2) και σε πιο αρχικά στάδια της νόσου φαίνεται να ασκούν θετική επίδραση σε ό,τι αφορά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Μεγαλύτερες μελέτες και για πιο εκτεταμένο διάστημα παρακολούθησης τόσο σε νεοδιαγνωσθέντες όσο και σε ασθενείς με μακρά διάρκεια νόσου στο μέλλον είναι απαραίτητες προκειμένου να δοθούν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το καρδιακό όφελος.