Κλινικές και δομικές μεταβολές μετά από θεραπευτική παρέμβαση με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης στην υπερτροφία αριστεράς κοιλίας λόγω υπέρτασης

Abstract

Background: Arterial hypertension is a worldwide leading cause of cardiovascular morbidity and its frequency expands in the aging population. A rise of 20 mmHg in systolic blood pressure (SBP) and 10mmHg in diastolic blood pressure (DBP) doubles mortality caused by myocardial infraction and even more by stroke. In the contrary a fall in blood pressure benefits cardiovascular outcomes. Even if may considered simple, appears that arterial hypertension is difficult to be diagnosed and well controlled since one over two people with hypertension ignore their disease and most important one over two doesn’t get the appropriate therapy. Left ventricular hypertrophy (LVH) is the hall mark of the target organ damage mediated by arterial hypertension. Presence of such change in left ventricular geometry rises the prevalence of coronary artery disease, heart failure, stroke and cardiovascular mortality. Myocardium contains muscle fibers (30%) but also interstitial tissue (70%) and vessels. LVH alters the size of the muscle fibers and the structure of the interstitial space. Specific peptidases called matrix metalloproteinases (MMPs) are responsible for the remodeling by degrading collagen fibers under control of their tissue inhibitors (TIMPs). In LVH there is a shift of this balance towards collagen synthesis by a dominant action of the TIMPs. On the contrary, with regression of the hypertrophy MMPs have the key role by degrading the accumulated excess of collagen. MMP2 and MMP3 typically fall in LVH. MMP9 has a lesser ability to degrade collagen and exhibits a pro fibrotic action. NT pro BNP is a peptide important in homeostasis of the endovascular volume by intergrading physiology of the heart, vessels and kidneys. It promotes natriuresis, vasodilation and suppresses the action of the renin- angiotensin system. It is elevated in arterial hypertension and particular in LVH. It relates to cardiovascular morbidity. Interleukins (ILs) are signalizing cytokines usually camouflaged in immune cells as macrophages and monocytes. Their concentration may rise in states of inflammation but there are not inflammation markers as high sensitivity CRP (hs-CRP). However, some may exhibit pleiotropic properties and a cardioprotective role. Cardiopulmonary exercise test (CPx) besides classical parameters estimated by a stress test as blood pressure and work load provides the valuable information of the peak O2 consumption during exercise. This is probably the most reliable measure of exercise tolerance. Ramipril is a long action angiotensin converting enzyme inhibitor that regresses LVH and prolongs life in patients with heart failure. It is well tolerated and treats successfully as monotherapy hypertension of stage I or II. Data report that ramipril action on LVH appears beyond a six months therapy. Purpose: To investigate changes in blood pressure, left ventricular mas index (LVMI), MMPs, TIMP1, ILs , hs-CRP and their effects in exercise tolerance ( CPx) in hypertension mediated LVH population within 6 month therapy with ramipril. Method: 50 patients (mean age: 62,4 yo, mean BP: 142/88 mmHg, 21 females, 29 males) with newly diagnosed essential arterial hypertension and concomitant LVH enrolled the study. They had no history of diabetes mellitus, recent infection or any kind of inflammatory disease. They were no smokers, never received therapy for arterial hypertension and have a normal renal function (Cockcroft-Gault formula). All underwent a 2D echocardiography detailed examination for estimation of left ventricular mass index (LVMI by the Deveraux formula) and relative wall thickness (RWT). Coronary artery disease was excluded y coronary angiography. Blood samples to determine MMP2, MMP3, MMP9, TIMP1, IL2, IL3, hs-CRP and NTpro BNP were taken. A CPx was performed and a NTpro BNP sample was taken right after. Then all received ramipril as antihypertensive mono therapy targeting blood pressure levels < 140/90 mmHg. Of those 50 patients, 48 ( 96%) received 5 mg of ramipril daily and only 2 (4%) 10mg of ramipril daily in one dose. Six months later the same laboratory , echocardiographic and CPx measurements were performed. As control group we included 39 patients with newly diagnosed arterial hypertension and no LVH. Blood samples to determine MMP2, MMP3, MMP9 were taken. Results: The control and the LVH before therapy groups were not different regarding age, gender, SBP, pulse pressure (PP) , mean pressure (meanP) and the MMP9 and MMP3 levels (p>0,05). The LVH group had a higher mean diastolic blood pressure (DBP) and a lower MPP2 level comparing to the control group ( p<0,05).After a 6 month rampril therapy the LVH group had lower SBP, PP, mean P , LVMI, RWT, NT pro B NP after exercise and TIMP-1 levels l and higher peak VO2 levels (all p<0,05) . MMP2, MMP3 , IL2, IL6 were higher after therapy and MMP9 and hs-CRP were lower ( p>0,05).In bivariate analysis there was a statistical positive correlation between SBP, PP, mean P, LVMI , RWT and the male gender ( p<0,05). Relations remained significant after linear regression analysis including age and BSA. Moreover NTproBNP was related to the PP and age (p<0,05).In order to determine if changes in MMPs and ILs relate to parameters of blood pressure as SBP,PP, meanP we performed bivariate analysis, with no findings suggesting such correlation. There was only a positive relation of LVMI and MMP9 (p<0,05). In linear regression analysis such correlation looses statistical power when parameters of blood pressure interfere. Conclusion: Ramipril 6 month therapy successfully reduced blood pressure and consequently LVMI and RWT in patients with arterial hypertension and concomitant LVH. Moreover it induced structural changes in MMPs ,TIMP1, IL and hs-CRP concentration independently of the blood pressure load. Those changes benefit exercise tolerance as estimated by the CPx test.

Εισαγωγή: Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί παγκοσμίως κύριο παράγοντα θνητότητας και η επίπτωση της αυξάνεται με τη πάροδο της ηλικίας. Χαρακτηριστικά, αύξηση της συστολικής πίεσης (ΣΑΠ) κατά 20 mmHg ή / και της διαστολικής (ΔΑΠ) κατά 10 mmHg διπλασιάζουν την πιθανότητα για έμφραγμα μυοκαρδίου, ενώ αυξάνεται ακόμα περισσότερο η πιθανότητα αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Αντιθέτως, η μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με υπέρταση έχει ευνοϊκή επίδραση στα καρδιαγγειακά συμβάματα. Τόσο η διάγνωση της αρτηριακής υπέρτασης όσο και θεραπεία της δεν αποτελούν εύκολη προσέγγιση μιας και ένας στους δύο ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση διαφεύγει της ορθής διάγνωσης αλλά και ένας στους δύο αντίστοιχα δε λαμβάνει επαρκή φαρμακευτική αγωγή. Η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (ΥΑΚ) αποτελεί την πιο χαρακτηριστική βλάβη οργάνου στόχου της αρτηριακής υπέρτασης. Αυτή η αλλαγή της γεωμετρίας της αριστερής κοιλίας συνοδεύεται από αυξημένη επίπτωση στεφανιαίας νόσου , καρδιακής ανεπάρκειας , αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιαγγειακής θνητότητας. Το μυοκάρδιο αποτελείται κατά 30% από μυϊκές ίνες και 70% από διάμεσο ιστό και αγγεία. Η ΥΑΚ αυξάνει το μέγεθος των μυϊκών ινών αλλά συνεπάγεται και αλλαγές στη δομή του διάμεσου ιστού. Ειδικές πεπτιδάσες, οι μεταλλοπρωτεϊνάσες θεμέλιας ουσίας (matrix metalloproteinases - MMPs) συμμετέχουν στην αναδιαμόρφωση του διάμεσου ιστού αποδομώντας ίνες κολλαγόνου υπό τον έλεγχο των ιστικών τους αναστολέων (TIMPs). Στην υπερτροφία αριστεράς κοιλίας (ΥΑΚ) υπερτερεί η σύνθεση κολλαγόνου με κυρίαρχο ρόλο των TIMPs , ενώ κατά την υποστροφή της υπερτροφίας η ισορροπία μετατοπίζεται με τις μεταλλοπρωτεϊνάσες να έχουν το κύριο ρόλο της αποδόμησης της περίσσειας του κολλαγόνου που είχε συσσωρευθεί. Οι συγκεντρώσεις μεταλλοπρωτεϊνασών MMP2 και MMP3 μειώνονται στην ΥΑΚ ενώ η MMP9 έχει μικρότερη δυνατότητα αποδόμησης κολλαγόνου, πιθανό δε και να εκφράζει προ-ινωτικό ρόλο. Το NTproBNP είναι πεπτίδιο που συμμετέχει στην ομοιόσταση του ενδαγγειακού όγκου και στη σύζευξη της φυσιολογίας της καρδιάς, των αγγείων και των νεφρών. Προάγει νατριούρηση και αγγειοδιαστολή ενώ φαίνεται να καταστέλλει τη δράση του συστήματος ρενίνης – αγγειοτασίνης. Βρίσκεται σε αυξημένα επίπεδα στην αρτηριακή υπέρταση και ιδιαίτερα στην ΥΑΚ και σχετίζεται με καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Οι ιντερλευκίνες ( ILs) είναι κυτοκίνες που δρουν ως μόρια σηματοδότησης. Παραμένουν συγκαλυμμένες σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος όπως μονοκύτταρα και μακροφάγα και η συγκέντρωσή τους αυξάνεται σε φλεγμονώδεις καταστάσεις χωρίς όμως να αποτελούν δείκτες φλεγμονής όπως η υψηλής ευαισθησίας CRP ( hs-CRP). Κάποιες από αυτές μπορεί να εμφανίζουν πλειοτροπικές ιδιότητες και καρδιοπροστατευτικό ρόλο. Η καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης ( CPx) εκτός από τις παραμέτρους που εκτιμώνται στην κλασική δοκιμασία κόπωσης όπως η μεταβολή της αρτηριακής πίεσης και το παραγόμενο έργο, παρέχει τη δυνατότητα καταγραφής της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου ( peak VO2) που ουσιαστικά αποτελεί την πλέον αξιόπιστη παράμετρο ανοχής στην άσκηση. Η ραμιπρίλη είναι ένας αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης μακράς δράσεως που βοηθά στην υποστροφή της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση αλλά και παρατείνει την επιβίωση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Είναι καλώς ανεκτή και χρησιμοποιείται επιτυχώς ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση σταδίου Ι και ΙΙ. Η ευνοϊκή της δράση στην υπερτροφία της αριστερής κοιλίας εκδηλώνεται μετά το εξάμηνο χρήσης της. Σκοπός: Η μελέτη των μεταβολών στην αρτηριακή πίεση, δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας (LVMI), MMPs, TIMPs, ILs, hs-CRP καθώς και ανοχή στην άσκηση όπως αυτή προκύπτει από παραμέτρους CPx, μετά από 6μηνη θεραπευτική παρέμβαση με τον αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης ραμιπρίλη, σε ασθενείς με πρωτοπαθή αρτηριακή υπέρταση και επαγόμενη υπερτροφία αριστεράς κοιλίας. Μέθοδος: 50 ασθενείς (μέση ηλικία 62,4 έτη, μέση αρτηριακή πίεση 142/88 mmHg, 29 άνδρες - 21 γυναίκες) με πρωτοδιάγνωση ιδιοπαθούς αρτηριακής υπέρτασης και συνεπαγόμενη υπερτροφία αριστερής κοιλίας συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Δεν είχαν ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη, νεοπλασματικής ή φλεγμονώδους νόσου, πρόσφατης λοίμωξης και δεν είχαν λάβει ποτέ αντϊυπερτασική αγωγή. Επίσης δεν ήταν καπνιστές και η νεφρική τους λειτουργία ( Cockcroft-Gault formula) ήταν φυσιολογική. Όλοι υπεβλήθησαν σε 2D υπερηχογράφημα καρδίας προς υπολογισμό του δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας (LVMI - Deveraux formula) και του σχετικού πάχους τοιχωμάτων (relative wall thickness – RWT). Ελήφθησαν δείγματα αίματος προς υπολογισμό MMP2, MMP3, MMP9, TIMP1, IL2, IL3, hs-CRP και NTpro BNP. Έγινε καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης και ελήφθησαν δείγματα NTproBNP προ και αμέσως μετά την κόπωση.Ακολούθως έλαβαν ραμιπρίλη ως μονοθεραπεία προς ρύθμιση αρτηριακής πίεσης σε επίπεδα < 140/90 mmHg. Από τους 50 ασθενείς 48 (96%) ρυθμίστηκαν με 5 mg ραμιπρίλης και μόνο 2 (4%) έλαβαν 10 mg σε μία ημερήσια δόση. Μετά την πάροδο 6μήνου ο ίδιος υπερηχογραφικός , εργαστηριακός έλεγχος καθώς και η καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης επαναλήφθηκαν.Ως ομάδα control συμπεριλήφθηκαν 39 ασθενείς με πρωτοδιάγνωση αρτηριακής υπέρτασης χωρίς όμως υπερτροφία αριστερής κοιλίας. Ελήφθησαν δείγματα αίματος προς προσδιορισμό MMP2, MMP3 και MMP9. Αποτελέσματα: Οι δύο ομάδες, control και με υπερτροφία αριστεράς κοιλίας πριν τη θεραπευτική παρέμβαση με ραμιπρίλη δε διέφεραν στατιστικά όσο αφορά την αναλογία φύλλου, τη μέση τιμή συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ), τη μέση αρτηριακή πίεση (ΜΑΠ), τη διαφορική πίεση και τα επίπεδα μεταλλοπρωτεϊνασών MMP9 και MMP3. Η ομάδα με υπερτροφία αριστερής κοιλίας όμως είχε υψηλότερη μέση τιμή διαστολικής πίεσης (ΔΑΠ) και χαμηλότερα επίπεδα MMP2 σε σχέση με την ομάδα control ( p<0,05).Μετά την 6μηνη θεραπευτική παρέμβαση με ραμιπρίλη σημειώθηκε μείωση της μέσης τιμής συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ), της μέσης αρτηριακής πίεσης, της διαφορικής πίεσης, του δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας (LVMI), του σχετικού πάχους τοιχωμάτων (RWT) και του NTproBNP που ελήφθη αμέσως μετά την καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης. Επίσης μειώθηκε ο ιστικός αναστολέας TIMP-1 και αυξήθηκε η μέγιστη κατανάλωση Ο2 που καταγράφεται στην καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης (CPx) (p<0,05).Όσο αφορά τις συγκεντρώσεις των MMP2, MMP3 , IL2 και IL6 είναι υψηλότερες μετά την 6μη θεραπεία ενώ οι MMP9 και hs-CRP είναι χαμηλότερες όμως σε βαθμό μη στατιστικά σημαντικό ( p>0.05).Σε πολυπαραγοντική ανάλυση υπήρξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ παραμέτρων αρτηριακής πίεσης (συστολική ,μέση και διαφορική), δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας και σχετικού πάχους τοιχωμάτων καθώς και του ανδρικού φύλου (p<0,05). Οι συσχετίσεις παρέμειναν στατιστικά σημαντικές μετά από ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης που περιλάμβανε παραμέτρους όπως ηλικία και BSA. Επιπλέον το NTpro BNP σχετίστηκε στατιστικά σημαντικά με την ηλικία και τη διαφορική αρτηριακή πίεση PP (p<0,05 ).Για να διαπιστωθεί εάν οι μεταβολές των MMPs και IL σχετίζονται με παραμέτρους αρτηριακής πίεσης όπως συστολική, διαφορική και μέση πίεση εφαρμόσθηκε πολυπαραγοντική ανάλυση χωρίς να προκύπτει στατιστικά σημαντική συσχέτιση. Υπήρξε μόνο θετική συσχέτιση μεταξύ LVMI και MMP9 ( p<0,05). Μετά από ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης η ανωτέρω συσχέτιση χάνει τη στατιστική της αξία όταν υπεισέρχονται παράγοντες αρτηριακής πίεσης. Συμπέρασμα: Η εξάμηνη θεραπευτική παρέμβαση με ραμιπρίλη ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και συνεπαγόμενη υπερτροφία αριστερής κοιλίας μείωσε επιτυχώς την αρτηριακή πίεση καθώς και παράγοντες που σχετίζονται με την υπερτροφία μυοκαρδίου όπως ο δείκτης μάζας αριστερής κοιλίας. Επιπλέον επέφερε δομικές αλλαγές σε επίπεδο MMPs, ILs καθώς και hs-CRP ανεξαρτήτως φορτίου πίεσης.Οι αλλαγές αυτές έχουν ευνοϊκή επίδραση στην ανοχή στην άσκηση όπως αυτή προκύπτει από τη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου στην καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης.