Ο προγνωστικός ρόλος των λειτουργικών εφεδρείων νεφρού στην εξέλιξη του ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση

Abstract

Objective: Renal Functional Reserve (RFR) has been considered as a promising tool for the diagnosis of early nephron loss and functional renal mass. A reduced RFR has been demonstrated by some studies in early stages of arterial hypertension, attributed mainly to impaired vasodilator responsiveness and with the overactivity of the sympathetic nervous system (SNS) considered as one of the candidates involved mechanisms. In the present study we aimed to assess 1) whether RFR plays a prognostic role in the progression of eGFR in healthy and hypertensive patients with preserved renal function and 2) any associations of RFR with the hemodynamic load, inotropic capacity of the heart and asymptomatic end-organ damage in hypertensives with eGFR≥60 ml/min/1.73m2.Design and Methods: In a 24-month prospective and interventional study, 51 newly diagnosed essential hypertensives (age 53.2±12.1 years, 54% men) and 20 healthy normotensives (age 54.3±10.0 years, 45% men) with eGFR≥60 ml/min/1.73m2 who met the study’s entry criteria were followed. Participants initially underwent laboratory and paraclinical testing to rule out secondary hypertension as well as office blood pressure (BP) and 24h ambulatory BP measurements (ABPM). Hypertensives were additionally screened for asymptomatic target organ damage with echocardiographic study to assess left ventricular mass index (LVMI) and with measurements of pulse wave velocity (PWV). In addition, they underwent a treadmill test to control the inotropic response. In all participants, RFR was determined by endogenous creatinine clearance and by using cooked meal as protein load (1.2gr/kg). Normal RFR was defined as RFR≥30ml/min. Afterwards, antihypertensive treatment with valsartan was started and the doses were titrared according to office BP at subsequent visits. To calculate the annual and two-year change in eGFR, serum creatinine (Scr) was determined in all participants at months 12 and 24 respectively.Results: Demographic characteristics and markers of renal function (Scr, eGFR, urine albumin-creatinine ratio) were similar for both hypertensives and normotensives. No significant differences were found for RFR between these two groups (25.1±18.7 vs 27.7±15.7ml/min, p=0.6). Despite the apparently normal renal function based on eGFR, 32 hypertensive patients exhibited reduced RFR. In the hypertensive population, eGFR at 24 months was found to be significantly lower than eGFR at baseline (98.2±13.6 vs 98.8±13.6 ml/min/1.73m2, p=0.02). In the normotensive poplulation, eGFR at 12 and 24 months were significantly lower than baseline eGFR (96.4±15.6 vs 97.1±15.1 ml/min/1.73m2, p=0.001 and 96.0±15.4 vs 97.1±15.1, p <0.001 respectively). However, no significant difference was observed in the annual (Delta(12-0)m) and two-year (Delta(24-0)m) change in eGFR between hypertensive patients and normotensive controls (0.04±1.8 vs -0.75±0.9 ml/min/1.73m2, p=0.06 and -0.70±2.3 vs -1.1±1.1 ml/min/1.73m2, p=0.46 respectively).When analyzing the data separately based on the RFR level, eGFR at 12 months was not significantly different from the baseline eGFR in the hypertensives with RFR<30ml/min. The same finding was confirmed for the hypertensives with RFR≥30ml/min. In contrast, eGFR at 24 months was significantly lower than the baseline eGFR in the subgroup of hypertensives with RFR<30ml/min only (96.5±12.1 vs 97.9±12.4 ml/min/1.73m2, p<0.001). Furthermore, when comparing the annual and two-year change in eGFR between the hypertensives with RFR≥30ml/min and the hypertensives with RFR<30ml/min, the Delta(24-0)m change differed significantly between them (0.5±2.6 vs -1.4± 1.7 ml/min/1.73m2, p=0.002), indicating that hypertensives with RFR≥30ml/min are showing a less pronounced change.eGFR at 12 months was significantly lower than the baseline eGFR (88.7±16.8 vs 89.8±16.1 ml/min/1.73m2, p<0.01) in the normotensive controls with RFR<30ml/min. The same finding was confirmed for the normotensive controls with RFR≥30ml/min (104±10.1 vs 104.4±10.2 ml/min/1.73m2, p=0.02). eGFR at 24 months was significantly lower than baseline eGFR only in the normotensive controls with RFR<30ml/min (88.2±16.1 vs 89.8±16.1 ml/min/1.73m2, p<0.001). Furthermore, when comparing the annual and two-year change in eGFR between the normotensives with RFR≥30ml/min and the normotensives with RFR<30ml/min, the Delta(24-0)m change differed significantly between them (-0.6±1.3 vs - 1.6±0.7 ml/min/1.73m2, p=0.02), indicating that normotensive controls with RFR≥30ml/min are showing a less pronounced change.When analyzing the data of hemodynamic load, hypertensive patients with normal RFR found to be more frequently dippers for systolic BP than hypertensive patients with low RFR (64.4 vs 34.4 %, p=0.02). According to the data of the inotropic response to treadmill test, a significantly higher maximum systolic BP and maximum heart rate (HR) were found in hypertensive patients with RFR ≥30ml/min compared to hypertensive patients with RFR<30ml/min (190.4±22.8 vs 175.5±23.6 mmHg, p=0.01 and 168.8±9.3 vs 157.8±16.5 bpm, p=0.005 respectively). In addition, a positive correlation was found between RFR and the maximal systolic BP (r= 0.31, sig 0.03) as well as with the maximal HR (r= 0.29, sig 0.04) during the treadmill test. Age and gender did not have any effect on these correlations. Finally, no differences were observed in the markers of the asymptomatic target organ damage (LVMI and PWV) based on the RFR level.Conclusions: RFR did not differ between hypertensive and normotensive subjects with preserved renal function. Furthermore, RFR seems to play a partial role in the mid-term change in glomerular filtration rate at 2 years, with the normotensives exhibiting RFR≥30ml/min and the hypertensive patients exhibiting RFR≥30ml/min showing a less pronounced change in GFR than the normotensive patients with RFR<30ml/min and the hypertensive patients with RFR<30ml/min respectively. In hypertensive patients with preserved renal function, a reduced RFR is more often associated with a non-dipping pattern for systolic BP as well as with a reduced HR response to exercise, suggesting that SNS overactivity may be a common pathway.Given that the loss of RFR is a risk factor for acute or chronic kidney injury, hypertensive patients with reduced RFR may require more individualized treatment, more strict modification of cardiovascular risk factors and a closer nephrological monitoring. Moreover, in patients at increased risk for rapid decline in renal function (e.g, patients with recurrent episodes of acute kidney injury, chronic kidney disease with severe proteinuria, uncontrolled hypertension and diabetes), a regular assessement of RFR level might be proved in the future helpful for providing prognostic information and tailor-guided interventions (e.g endothelin antagonists, renal denervation, 3rd generation mineralocorticoid antagonists, SGLT2 inhibitors, GLP-1 agonists etc).

Εισαγωγή/Σκοπός: Οι λειτουργικές νεφρικές εφεδρείες (RFR) αποτελούν ένα υποσχόμενο διαγνωστικό εργαλείο για την πρώιμη απώλεια νεφρώνων και λειτουργικής νεφρικής μάζας. Μειωμένο RFR έχει καταδειχθεί σε πρώιμα στάδια υπέρτασης, αποδιδόμενο κυρίως σε διαταραχή της αγγειοδιασταλτικής απαντητικότητας, με την υπερδραστηριότητα του Συμπαθητικού Νευρικού Συστήματος (ΣΝΣ) να θεωρείται ένας από τους υποψήφιους εμπλεκόμενους μηχανισμούς. Στην παρούσα μελέτη στοχεύσαμε να διερευνήσουμε 1) αν το RFR διαδραματίζει κάποιο προγνωστικό ρόλο στο ρυθμό εξέλιξης της νεφρικής λειτουργίας σε υγιείς και υπερτασικούς ασθενείς με διατηρημένη νεφρική λειτουργία και 2) την πιθανή σύνδεση του RFR με το αιμοδυναμικό φορτίο, την ινότροπη απάντηση στην κόπωση και την ασυμπτωματική βλάβη οργάνων-στόχων σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση (στάδιο Ι-ΙΙ) και eGFR≥60ml/min/1.73m2.Υλικό και Μέθοδοι: Σε μία προοπτική και παρεμβατική μελέτη διάρκειας 24μηνών, παρακολουθήθηκαν 51 ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ιδιοπαθή υπέρταση (ηλικίας 53.2±12.1 ετών, 54% άνδρες) και 20 νορμοτασικοί μάρτυρες (ηλικίας 54.3±10.0 ετών, 45% άνδρες) με διατηρημένη νεφρική λειτουργία, δηλαδή με εκτιμώμενο GFR≥60ml/min/1.73m2 που πληρούσαν τα κριτήρια εισόδου στη μελέτη. Οι συμμετέχοντες υπεβλήθηκαν αρχικώς σε εργαστηριακό και παρακλινικό έλεγχο για αποκλεισμό δευτεροπαθούς υπέρτασης καθώς και σε μετρήσεις αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) ιατρείου και 24ωρη περιπατητική καταγραφή ΑΠ. Στους υπερτασικούς ασθενείς πραγματοποιήθηκε επιπλέον έλεγχος ασυμπτωματικής βλάβης οργάνων-στόχων με ηχωκαρδιογραφική μελέτη για την εκτίμηση του δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας καθώς και μέτρηση αρτηριακής σκληρίας. Επιπλέον, όλοι οι υπερτασικοί υποβλήθηκαν σε δοκιμασία κόπωσης για έλεγχο της ινότροπης απόκρισης. Σε όλους τους συμμετέχοντες της μελέτης προσδιορίστηκε το RFR με την ενδογενή κάθαρση κρεατινίνης και χρησιμοποιώντας μαγειρεμένο κρέας ως πρωτεϊνικό φορτίο (1.2gr/kg). Φυσιολογικό RFR ορίστηκε η τιμή RFR≥30ml/min. Ακολούθως, οι υπερτασικοί ασθενείς έλαβαν αγωγή με βαλσαρτάνη η οποία τιτλοποιήθηκε σύμφωνα με την ΑΠ ιατρείου σε επόμενες επισκέψεις. Για τον υπολογισμό της ετήσιας και διετούς μεταβολής του eGFR, έγινε προσδιορισμός της κρεατινίνης ορού (SCr) σε όλους τους συμμετέχοντες στους μήνες 12 και 24. Αποτελέσματα: Τα δημογραφικά στοιχεία των συμμετεχόντων και οι δείκτες νεφρικής λειτουργίας (SCr, eGFR, λόγος αλβουμίνη/κρεατινίνη ούρων) δε διέφεραν μεταξύ νορμοτασικών και υπερτασικών κατά την αρχική εκτίμηση. Επιπλέον δε διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά στο RFR μεταξύ υπερτασικών και νορμοτασικών μαρτύρων (25.1±18.7 vs 27.7±15.7ml/min, p=0.6). Παρά τη φαινομενικά -βάσει eGFR- φυσιολογική νεφρική λειτουργία, 32 υπερτασικοί ασθενείς παρουσίαζαν μειωμένες εφεδρείες.Στους υπερτασικούς ασθενείς, το eGFR στους 24 μήνες βρέθηκε σημαντικά χαμηλότερο σε σχέση με το eGFR της αρχικής εκτίμησης ( 98.2±13.6 vs 98.8±13.6 ml/min/1.73m2, p=0.02). Στους νορμοτασικούς μάρτυρες, το eGFR στους 12 και 24 μήνες ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε σχέση με το eGFR της αρχικής εκτίμησης (96.4±15.6 vs 97.1±15.1 ml/min/1.73m2, p=0.001 και 96.0±15.4 vs 97.1±15.1, p<0.001 αντίστοιχα). Ωστοσο δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην ετήσια (Delta(12-0)m) και διετή (Delta(24-0)m) μεταβολή του eGFR μεταξύ υπερτασικών ασθενών και νορμοτασικών μαρτύρων (0.04±1.8 vs -0.75±0.9 ml/min/1.73m2, p=0.06 και -0.70±2.3 vs -1.1±1.1, p=0.46 αντίστοιχα).Κατά τη ξεχωριστή ανάλυση των δεδομένων βάσει του επιπέδου του RFR, το eGFR στους 12 μήνες δε διέφερε σημαντικά από το eGFR της αρχικής εκτίμησης στους υπερτασικούς με RFR<30ml/min. Το ίδιο εύρημα επιβεβαιώθηκε και για τους υπερτασικούς με RFR≥30ml/min. Αντίθετα το eGFR στους 24 μήνες ήταν σημαντικά χαμηλότερο σε σχέση με το eGFR της αρχικής εκτίμησης μόνο στην υποομάδα των υπερτασικών με RFR<30ml/min (96.5±12.1 vs 97.9±12.4 ml/min/1.73m2, p<0.001). Επιπλέον κατά τη σύγκριση της ετήσιας και διετούς μεταβολής του eGFR μεταξύ υπερτασικών με RFR≥30ml/min και υπερτασικών με RFR<30ml/min, βρέθηκε ότι το Delta(24-0)m διέφερε σημαντικά μεταξύ τους ( 0.5±2.6 vs -1.4±1.7 ml/min/1.73m2, p=0.002), δηλαδή με τους υπερτασικούς με RFR≥30ml/min να παρουσιάζουν μικρότερη μεταβολή.Στους νορμοτασικούς μάρτυρες με RFR<30ml/min το eGFR στους 12 μήνες ήταν σημαντικά χαμηλότερο σε σχέση με το eGFR της αρχικής εκτίμησης (88.7±16.8 vs 89.8±16.1 ml/min/1.73m2, p<0.01). Το ίδιο εύρημα επιβεβαιώθηκε και για τους νορμοτασικούς μάρτυρες με RFR≥30ml/min (104±10.1 vs 104.4±10.2 ml/min/1.73m2, p=0.02). Το eGFR στους 24 μήνες ήταν σημαντικά χαμηλότερο σε σχέση με το eGFR της αρχικής εκτίμησης μόνο στους νορμοτασικούς μάρτυρες με RFR<30ml/min (88.2±16.1 vs 89.8±16.1 ml/min/1.73m2, p<0.001). Επιπλέον, κατά τη σύγκριση της ετήσιας και διετούς μεταβολής του eGFR μεταξύ νορμοτασικών με RFR≥30ml/min και νορμοτασικών με RFR<30ml/min, βρέθηκε ότι το Delta(24-0)m διέφερε σημαντικά μεταξύ τους (-0.6±1.3 vs -1.6±0.7 ml/min/1.73m2, p=0.02), δηλαδή με τους νορμοτασικούς μάρτυρες με RFR≥30ml/min να παρουσιάζουν μικρότερη μεταβολή.Κατά την ανάλυση των δεδομένων του αιμοδυναμικού φορτίου, οι υπερτασικοί ασθενείς με φυσιολογικές εφεδρείες ήταν συχνότερα dippers για τη συστολική ΑΠ σε σχέση με τους υπερτασικούς ασθενείς με χαμηλές εφεδρείες (64.4 vs 34.4 %, p=0.02). Σύμφωνα με τα δεδομένα της ινότροπης απάντησης στην κόπωση, οι υπερτασικοί με RFR ≥30ml/min είχαν σημαντικά υψηλότερη μέγιστη συστολική ΑΠ και μέγιστη καρδιακή συχνότητα (ΚΣ) συγκριτικά με τους υπερτασικούς με RFR<30ml/min (190.4±22.8 vs 175.5±23.6 mmHg, p=0.01 και 168.8±9.3 vs 157.8±16.5 bpm, p=0.005 αντίστοιχα). Επιπλέον βρέθηκε θετική συσχέτιση του RFR με τη μέγιστη συστολική ΑΠ κατά τη δοκιμασία κόπωσης (r= 0.31, sig 0.03) όπως και με τη μέγιστη ΚΣ (r= 0.29, sig 0.04), με την ηλικία και το φύλο να μην έχουν επίδραση στις συσχετίσεις. Τέλος, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στους δείκτες ασυμπτωματικής βλάβης οργάνων-στόχων (δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας και αρτηριακή σκληρία) βάσει επιπέδου RFR.Συμπεράσματα: Το RFR δε διέφερε μεταξύ νορμοτασικών και υπερτασικών ασθενών μαρτύρων με διατηρημένη νεφρική λειτουργία. Οι Λειτουργικές Νεφρικές Εφεδρείες φαίνεται να διαδραματίζουν μερικώς κάποιο ρόλο στη μεσοπρόθεσμη μεταβολή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης στα 2 έτη, με τους νορμοτασικούς με RFR≥30ml/min και τους υπερτασικούς ασθενείς με RFR≥30ml/min να παρουσιάζουν μικρότερη μεταβολή του GFR σε σχέση με τους νορμοτασικούς με RFR<30ml/min και τους υπερτασικούς ασθενείς με RFR<30ml/min αντίστοιχα. Επιπλέον, στους υπερτασικούς ασθενείς με διατηρημένη νεφρική λειτουργία, το μειωμένο RFR σχετίζεται συχνότερα με non-dipping πρότυπο για τη συστολική ΑΠ όπως και με μειωμένη απάντηση καρδιακής συχνότητας στην άσκηση, προτείνοντας ότι η υπερδραστηριότητα του ΣΝΣ μπορεί να αποτελεί ένα κοινό μονοπάτι. Με δεδομένο ότι η απώλεια του RFR αποτελεί παράγοντα κινδύνου για οξεία ή χρόνια νεφρική βλάβη, οι υπερτασικοί ασθενείς με μειωμένες εφεδρείες πιθανώς να χρήζουν μίας περισσότερο εξατομικευμένης θεραπείας, αυστηρότερης τροποποίησης καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου ή και στενότερης νεφρολογικής παρακολούθηση. Επιπλέον, σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο ταχείας μείωσης της νεφρικής λειτουργίας (π.χ. ασθενείς με υποτροπιάζοντα επεισόδια οξείας νεφρικής βλάβης, Χρόνια Νεφρική Νόσο με σοβαρή πρωτεϊνουρία, ανεξέλεγκτη υπέρταση και διαβήτη), μια τακτική αξιολόγηση του επιπέδου RFR ίσως αποδειχθεί στο μέλλον χρήσιμη για την παροχή προγνωστικών πληροφοριών και την καθοδήγηση εξατομικευμένων θεραπειών (π.χ. ανταγωνιστές ενδοθηλίνης, νεφρική απονεύρωση, ανταγωνιστές αλατοκορτικοειδών 3ης γενιάς, αναστολείς SGLT2, GLP-1 αγωνιστές κ.λπ.).