Μεταλλοφωσφονικές ενώσεις και εφαρμογές στην ελεγχόμενη αποδέσμευση φαρμάκων

Abstract

The direct administration of bisphosphonate drugs involves practical limitations, such as low pharmacokinetics and biodistribution, as well as a variety of undesirable side effects. For this reason, several efforts have been made to develop systems in order to achieve their controlled release. Metal-bisphosphonates are a class of compounds made from bisphosphonate ligands, combined with metal ions. Some of their properties render them promising candidates for various applications, such as drug delivery.Bisphosphonates constitute a sub-category of phosphonate compounds. They are drugs for the treatment of diseases associated with disorders of calcium metabolism and, at the same time, have the ability to act as potent ligands for metal centers, due to their phosphonate groups. Thus, they can be combined with various metals of the Periodic Table, forming a variety of crystal structures, such as molecular complexes (0D) or coordination polymers, which, depending on the nature of the metal center and ligand, may form different structural architectures (1D, 2D or 3D).In this doctoral thesis, an investigation was carried out on the coordination chemistry of a large number of bisphosphonate drugs/ligands (1st, 2nd, 3rd, and 4th generation) with divalent alkaline earth metal ions. These synthetic efforts led to the isolation and structural characterization of new biocompatible metal-bisphosphonate compounds. These were evaluated for the release profile of the active ingredients/drugs under different conditions (different pH values or temperature), which simulate the biological conditions of the human body. The aim was to achieve a comprehensive mapping of the controlled release profile of each metal/bisphosphonate system so that structure/activity conclusions can be drawn. Based on these data, it will be possible to determine the potential of these compounds to be used in the future as carriers for drugs against bone-related diseases. Based on the results and the comparison made between them, an attempt was made to clarify the factors that influence the mechanism, the rate and the percentage by which the release of the active ingredient is achieved, as a function of time, i.e. the kinetics of drug release. In this way, they will be a useful tool for the design of "smart" systems for the controlled release of anti-osteoporotic drugs, depending on the needs of each patient. Finally, in vitro cell viability experiments were carried out in order to control the dose/concentration-dependent cytotoxicity of the bisphosphonate drugs in the presence or absence of metal ions.

Η άμεση χορήγηση διφωσφονικών φαρμάκων εμπεριέχει πρακτικούς περιορισμούς, όπως η χαμηλή φαρμακοκινητική και βιοκατανομή καθώς και ποικίλες ανεπιθύμητες παρενέργειες. Για το λόγο αυτό έχουν καταβληθεί αρκετές προσπάθειες για ανάπτυξη συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσής τους. Οι μεταλλο-διφωσφονικές ενώσεις αποτελούν μια κατηγορία ενώσεων που κατασκευάζονται από διφωσφονικούς υποκαταστάτες, σε συνδυασμό με μεταλλικά ιόντα και κάποιες από τις ιδιότητές τους τα καθιστούν υποσχόμενους υποψήφιους για διάφορες εφαρμογές, όπως τη μεταφορά φαρμάκων. Οι διφωσφονικές ενώσεις είναι μία υποκατηγορία των φωσφονικών ενώσεων. Αποτελούν φάρμακα για τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με διαταραχές του μεταβολισμού του ασβεστίου και ταυτόχρονα, έχουν την ικανότητα να λειτουργούν ως ισχυροί υποκαταστάτες για μεταλλικά κέντρα, λόγω των φωσφονικών ομάδων τους. Έτσι, συναρμόζονται με διάφορα μέταλλα του Περιοδικού Πίνακα, σχηματίζοντας ποικιλία κρυσταλλικών δομών, όπως μοριακά σύμπλοκα (0D) ή πολυμερή συναρμογής, τα οποία, ανάλογα τη φύση του μεταλλικού κέντρου και του υποκαταστάτη, μπορεί να σχηματίσουν διαφορετικά δομικά μοτίβα (1D, 2D ή 3D). Στην παρούσα διδακτορική διατριβή αυτή πραγματοποιήθηκε διερεύνηση της χημείας συναρμογής μεγάλου αριθμού διφωσφονικών φαρμάκων/υποκαταστατών (1ης, 2ης, 3ης, και 4ης γενιάς) με δισθενή μεταλλικά ιόντα των αλκαλικών γαιών. Αυτές οι συνθετικές προσπάθειες οδήγησαν στην απομόνωση και στο δομικό χαρακτηρισμό νέων βιοσυμβατών μεταλλο-διφωσφονικών ενώσεων. Οι ενώσεις αυτές αξιολογήθηκαν για τον τρόπο αποδέσμευσης των ενεργών συστατικών/φαρμάκων σε διαφορετικές συνθήκες (διάφορες τιμές pH ή θερμοκρασίας), οι οποίες προσομοιάζουν τις βιολογικές συνθήκες του ανθρώπινου σώματος. Ο στόχος ήταν να σχηματιστεί μια ολοκληρωμένη χαρτογράφηση του προφίλ της ελεγχόμενης αποδέσμευσης του κάθε συστήματος μετάλλου/διφωσφονικού, έτσι ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα δομής/δραστικότητας. Με βάση αυτά τα δεδομένα, θα μπορεί να προσδιοριστεί η δυναμική των ενώσεων αυτών να χρησιμοποιηθούν μελλοντικά ως μεταφορείς για τα φάρμακα κατά των ασθενειών που σχετίζονται με τα οστά. Με βάση τα αποτελέσματα και τη σύγκριση που πραγματοποιήθηκε μεταξύ τους έγινε προσπάθεια για να διασαφηνιστούν οι παράγοντες που επηρεάζουν τον τρόπο, το ρυθμό και το ποσοστό με το οποίο επιτυγχάνεται η αποδέσμευση του ενεργού συστατικού, συναρτήσει του χρόνου, δηλαδή η κινητική της αποδέσμευσης φαρμάκου. Με τον τρόπο αυτό θα αποτελέσουν χρήσιμο εργαλείο για το σχεδιασμό «έξυπνων» συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης αντιοστεοπορωτικών φαρμάκων, ανάλογα τις ανάγκες που διαθέτει ο κάθε ασθενής. Τέλος, υλοποιήθηκαν πειράματα μέτρησης της βιωσιμότητας κυττάρων in vitro με σκοπό τον έλεγχο της κυτταροτοξικότητας συναρτήσει της δόσης/συγκέντρωσης των διφωσφονικών φαρμάκων με την παρουσία ή απουσία μεταλλικών ιόντων.