Διεύρυνση της αντίδρασης Heck και εφαρμογή της στη σύνθεση φαρμάκων και υποστρωμάτων για την καταλυτική ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίηση

Abstract

The intramolecular halocyclization of alkenes possessing an internal heteroatom nucleophile leads to multifuntional heterocycles which are useful versatile intermediates in organic synthesis towards more complex molecules such as pharmaceutically active agents, natural products and chiral ligands. The asymmetric halocyclisation of trans 1,2- and 2,2-disubstituted allylic/homoallylic Boc-amines and amides gives access to chiral heterocyclic 5-, 6- and 7-membered rings bearing a halomethyl moiety for further synthetic manipulation. The literature reports on these transformations involve complex syntheses of the substrates (lengthy processes requiring chromatographic purifications) and cryogenic temperatures (-78 oC) for achieving high enatioselectivities in the organocatalyzed halocyclization step.Based on the Heck reaction of aryl bromides and Boc-protected homo/allylamine or homo-allylic benzamides, practical syntheses of trans 1,2- and 2,2-disubstituted homo/allylic substrates were developed that do not require chromatography and accomplished their asymmetric halocyclization reaction, especially the 1,1-disubstituted allylamides with up to 91 %ee (towards the corresponding oxazolines) under practical and “scale-up friendly” conditions (5 oC, CpME, 10 mol% catalyst) catalyzed by (S)-(+)-DTBM-SEGPHOS. In addition, using appropriately substituted substrates Hammett plots were generated and formulated a consistent mechanism for the halocyclisation reaction which involves two competing modes of formation of the haliranium intermediate whose relative kinetics are governed by the electronic properties of the substrate.As the literature for the synthesis of trans allylic and homoallylic derivatives through a Heck type reaction is narrow enough, a new method was necessary to be developed in order to achieve a short and practical synthesis of the trans halocyclization substrates. A Heck reaction was developed and optimized both for Boc-allyl and Boc-homoallylamines catalyzed by a Pd-dimer complex with XPhos. The stereoselectivities achieved towards the trans products was very high comparing with the pre-existing methods as well as the isolated yields. It is worth mentioning that this reaction is applicable to a large variety of substituted arylbromides – up to 25 trans arylallylamines were synthesized, isolated in very good yields without any chromatographic purification and characterized by NMR. Concerning the 2,2- disubstituted homo/allylic substrates, they were synthesized according to a literature Heck type reaction providing gem Boc-aryallylamines in good yields and stereoselectivities. Substituted trans arylallylamines are important key-intermediates in a plethora of pharmaceutical compounds syntheses. Hence, it is well established that a new Heck type reaction could be very useful in the total syntheses of those substances, saving extra synthetic steps, time, reagents and cost. Consequently, our Heck reaction was incorporated in totally new syntheses of three pharmaceutically active agents – Reboxetine, Abamine and Naftifine. Those molecules were synthesized in scales up to 1 g, without any chromatographic purification, in very good yields and purities.

Η ενδομοριακή αλογονοκυκλοποίηση των αλκενίων που φέρουν ένα εσωτερικό πυρηνόφιλο ετεροάτομο οδηγεί σε πολυλειτουργικούς ετεροδακτύλιους οι οποίοι αποτελούν πολύ χρήσιμα και ευέλικτα ενδιάμεσα στην οργανική σύνθεση προς το σχηματισμό σύνθετων μορίων όπως φαρμακευτικά δραστικών ουσιών, φυσικών προϊόντων και χειρόμορφων προσδετών. Η ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίηση των τρανς 1,2- και 2,2-διϋποκατεστημένων αλλυλ/ομοαλλυλ Boc-αμινών και αμιδίων έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό χειρόμορφων ετροκυκλικών 5-, 6- και 7-μελών δακτυλίων που φέρουν μια αλογονομέθυλo ομάδα η οποία μπορεί να τροποποιηθεί περαιτέρω. Στη βιβλιογραφία, οι αναφορές που γίνονται σε τέτοιους μετασχηματισμούς εμπλέκουν πολύπλοκους σχηματισμούς των προς κυκλοποίηση υποστρωμάτων (πολλά συνθετικά βήματα που απαιτούν χρωματογραφικούς καθαρισμούς), ενώ το βήμα της αλογονοκυκλοποίησης απαιτεί κρυογονικές θερμοκρασίες (-78 οC) για την επίτευξη υψηλής εναντιοεκλεκτικότητας.Μέσω μιας αντίδρασης Heck αρυλοβρωμιδίων και της Boc-αλλυλ/ομοαλλυλαμίνης ή αλλυλ/ομοαλλυλικών αμιδίων, αναπτύχθηκαν πρακτικές και αποτελεσματικές συνθέσεις τρανς 1,2- και 2,2-διϋποκατεστημένων αλλυλ/ομοαλλυλικών υποστρωμάτων, οι οποίες δεν απαιτούν χρωματογραφικούς καθαρισμούς, ενώ τα υποστρώματα κυκλοποιούνται επιτυχώς. Ιδιαίτερα στα 2,2-διϋποκατεστημένα αλλυλαμίδια επιτεύχθηκε πολύ υψηλή εναντιοεκλεκτικότητα στα αντίστοιχα προϊόντα αλογονοκυκλοποίησής τους – οξαζολίνες (έως 91 %ee), κάτω από πολύ ήπιες και «φιλικές» για μεγάλη κλίμακα συνθήκες αντίδρασης (5 oC, CpME, 10 mol% καταλύτη) παρουσία καταλύτη (S)-(+)-DTBM-SEGPHOS. Επιπλέον, έπειτα από μελέτη διαφορετικά υποκατεστημένων υποστρωμάτων κατασκευάστηκαν διαγράμματα Hammett και προτείνεται ένας λογικός μηχανισμός για την αντίδραση αλογονοκυκλοποίησης που περιλαμβάνει δύο ανταγωνιστικούς τρόπους σχηματισμού του ενδιάμεσου αλογιρανίου του οποίου η σχετική κινητική διέπεται από τις ηλεκτρονικές ιδιότητες του υποστρώματος.Καθώς η βιβλιογραφία για τη σύνθεση τρανς αλλυλικών και ομοαλυλικών παραγώγων μέσω μιας αντίδρασης Heck είναι αρκετά περιορισμένη, ήταν απαραίτητο να αναπτυχθεί μια νέα μέθοδος προκειμένου να επιτευχθεί μια σύντομη και πρακτική σύνθεση των τρανς υποστρωμάτων αλογονοκυκλοποίησης. Τόσο για Boc-αλλυλ όσο και για Boc-ομοαλλυλαμίνες αναπτύχθηκε και βελτιστοποιήθηκε μια αντίδραση Heck καταλυόμενη από ένα διμερές σύμπλοκο Pd παρουσία XPhos (προσδέτης-ligand). Η στερεοεκλεκτικότητα που επιτεύχθηκε στα τρανς προϊόντα καθώς και οι αποδόσεις των απομονωμένων προϊόντων ήταν πολύ υψηλές σε σύγκριση με τις προϋπάρχουσες βιβλιογραφικές μεθόδους. Αξίζει να σημειωθεί ότι η αντίδραση αυτή εφαρμόστηκε σε μεγάλη ποικιλία υποκατεστημένων αρυλβρωμιδίων – συντέθηκαν έως και 25 τρανς αρυλαλλυλαμίνες, απομονώθηκαν σε πολύ καλές αποδόσεις χωρίς χρωματογραφικό καθαρισμό και χαρακτηρίστηκαν με φασματοσκοπία NMR. Όσον αφορά στα 2,2-διϋποκατεστημένα αλλυλικά και ομοαλλυλικά υποστρώματα, συντέθηκαν σύμφωνα με μια αντίδραση Heck που προϋπήρχε στη βιβλιογραφία και η οποία παρέχει Boc-αρυλαλλυλαμίνες με την επιθυμητή gem στερεοεκλεκτικότητα και σε αρκετά καλές αποδόσεις.Οι υποκατεστημένες τρανς αρυλλυλαμίνες είναι σημαντικά ενδιάμεσα-κλειδιά στις συνθέσεις πολλών φαρμακευτικών ενώσεων. Μια νέα αντίδραση τύπου Heck θα μπορούσε να είναι πολύ χρήσιμη στη συνολική σύνθεση αυτών των ουσιών, εξοικονομώντας επιπλέον συνθετικά βήματα, χρόνο, αντιδραστήρια και κόστος. Κατά συνέπεια, η αντίδραση Heck, που αναπτύχθηκε, ενσωματώθηκε σε εντελώς νέες συνθέσεις τριών φαρμακευτικά δραστικών παραγόντων – της Ρεμποξετίνης, της Ναφτιφίνης και της Αμπαμίνης. Αυτές οι ενώσεις συντέθηκαν σε κλίμακα μέχρι 1 g χωρίς κανένα χρωματογραφικό καθαρισμό, σε πολύ καλές αποδόσεις και καθαρότητες.