Επίδραση της κολχικίνης σε συνδυασμό με φιβράτη ή Ν-ακετυλοκυστεΐνη στα επίπεδα τριγλυκεριδίων και στην αθηρωματική πλάκα σε πειραματικό πρότυπο κονίκλων

Abstract

Objective: Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease promoted by pro-inflammatory cytokines produced by NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3 (NLRP 3) inflammasome. Colchicine is an anti-inflammatory agent that inhibits inflammasome’s action and stabilizes atherosclerotic lesions. N-acetylcysteine (NAC) reduces low-density lipoprotein (LDL) oxidation, metalloproteinase levels, and foam cell count and volume. Fenofibrate also has antioxidant, anti-inflammatory, and anticoagulant properties while also having a beneficial effect on the vasomotor function of the endothelium. The purpose of this study is to investigate the effect of per os colchicine administration in combination with fenofibrate and NAC on triglyceride levels and the development of atherosclerotic lesions in cholesterol-fed rabbits. Materials and Methods: Twenty-eight male, 2 months old New Zealand White rabbits were separated into four groups and were fed with different types of diet for 7 weeks: standard, cholesterol 1% w/w, cholesterol 1% w/w plus colchicine 2 mg/kg body weight plus 250 mg/kg body weight/day fenofibrate, and cholesterol 1% w/w plus colchicine 2 mg/kg body weight plus 15 mg/kg body weight/day NAC. Blood was collected for lipid profile assessments and conduction of ELISA for interleukin (IL-6). Histologic examination of stained with eosin and hematoxylin aorta specimens was performed. Aortic intimal thickness was evaluated using image analysis. Results: Colchicine administration in combination with fenofibrate or NAC statistically significantly reduced the extent of atherosclerotic lesions in aortic preparations. Co-administration of colchicine with NAC has a stronger anti-atherogenic effect than the colchicine plus fenofibrate regimen. Triglerycide levels were decreased in the colchicine plus fenofibrate group and the colchicine plus NAC group at the end of the experiment (p < 0.05), whereas the Cholesterol group had increased levels. A favorable significant lower concentration of IL- 6 was detected in the colchicine plus NAC group versus the other groups. Conclusion: In an experimental rabbit model, it appears that colchicine statistically significantly reduces the development of atherosclerosis of the aorta, especially in combination with NAC. Colchicine as an NLRP3 inflammasome inhibitor and NAC as an agent that directly targets IL-6 signaling can reduce the inflammatory risk. Fenofibrate enhances the attenuating role of colchicine on triglyceride levels. Clinical studies should investigate whether similar effects can be observed in humans.

Σκοπός: Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος που προάγεται από προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που παράγονται από το φλεγμονώδες σώμα πρωτεΐνης 3 (NLRP 3) που περιέχει την περιοχή NOD-, LRR- και πυρίνης. Η κολχικίνη είναι ένας αντιφλεγμονώδης παράγοντας που αναστέλλει τη δράση του φλεγμονοσώματος και σταθεροποιεί τις αθηροσκληρωτικές βλάβες. Η Ν-ακετυλοκυστεΐνη (NAC) μειώνει την οξείδωση των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL), τα επίπεδα μεταλλοπρωτεϊνάσης και τον αριθμό και τον όγκο των αφρωδών κυττάρων. Η φενοφιβράτη έχει επίσης αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και αντιπηκτικές ιδιότητες ενώ έχει επίσης ευεργετική επίδραση στην αγγειοκινητική λειτουργία του ενδοθηλίου. Σκοπός αυτής της μελέτης είναι να διερευνήσει την επίδραση της χορήγησης από του στόματος κολχικίνης σε συνδυασμό με φενοφιβράτη και NAC στα επίπεδα τριγλυκεριδίων και την ανάπτυξη αθηροσκληρωτικών βλαβών σε κόνικλους που τρέφονται με χοληστερόλη. Υλικά και Μέθοδοι: Είκοσι οκτώ αρσενικοί λευκοί κόνικλοι Νέας Ζηλανδίας ηλικίας 2 μηνών χωρίστηκαν σε τέσσερις ομάδες και τράφηκαν με διαφορετικούς τύπους δίαιτας για 7 εβδομάδες: κανονική, χοληστερόλη 1% w/w, χοληστερόλη 1% w/w συν κολχικίνη 2 mg/kg σωματικού βάρους συν 250 mg/kg σωματικού βάρους/ημέρα φενοφιβράτη και χοληστερόλη 1% w/w συν κολχικίνη 2 mg/kg σωματικού βάρους συν 15 mg/kg σωματικού βάρους/ημέρα NAC. Συλλέχτηκε αίμα για μετρήσεις λιπιδαιμικού προφίλ και διεξαγωγή ELISA για ιντερλευκίνη 6 (IL-6). Πραγματοποιήθηκε ιστολογική εξέταση δειγμάτων αορτής που χρωματίστηκαν με ηωσίνη και αιματοξυλίνη. Το πάχος του έσω χιτώνα της αορτής αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ανάλυση εικόνας.ΑποτελέσµαταΗ χορήγηση κολχικίνης σε συνδυασμό με φενοφιβράτη ή NAC μείωσε στατιστικά σημαντικά την έκταση των αθηροσκληρωτικών βλαβών στα αορτικά παρασκευάσματα. Η συγχορήγηση κολχικίνης με NAC έχει ισχυρότερη αντιαθηρογόνο δράση από το σχήμα κολχικίνης και φενοφιβράτης. Τα επίπεδα τριγλυκεριδίων μειώθηκαν στην ομάδα της κολχικίνης και φενοφιβράτης και στην ομάδα της κολχικίνης και NAC στο τέλος του πειράματος (p < 0,05), ενώ η ομάδα της χοληστερόλης είχε αυξημένα επίπεδα. Μια ευνοϊκά σημαντική χαμηλότερη συγκέντρωση IL-6 ανιχνεύθηκε στην ομάδα της κολχικίνης και NAC έναντι των άλλων ομάδων. Συµπέρασµα: Σε ένα πειραματικό μοντέλο κονίκλων, φαίνεται ότι η κολχικίνη μειώνει στατιστικά σημαντικά την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης της αορτής, ειδικά σε συνδυασμό με NAC. Η κολχικίνη ως αναστολέας του φλεγμονοσώματος NLRP3 και η NAC ως παράγοντας που στοχεύει άμεσα τη σηματοδότηση της IL-6 μπορούν να μειώσουν τον φλεγμονώδη κίνδυνο. Η φενοφιβράτη ενισχύει τον εξασθενητικό ρόλο της κολχικίνης στα επίπεδα των τριγλυκεριδίων. Οι κλινικές μελέτες θα πρέπει να διερευνήσουν εάν παρόμοια αποτελέσματα μπορούν να παρατηρηθούν σε ανθρώπους.