Ο ρόλος της οδού σηματοδότησης Hippo στην παθογένεια και πρόγνωση του πλακώδους καρκινώματος του λάρυγγα στον άνθρωπο

Abstract

Objectives: The Hippo signaling pathway plays a critical role in organ size control and tissue homeostasis and its perturbation is associated with tumorigenesis. It comprises of a kinase-cascade where MST1/2 phosphorylate and activate LATS1/2 which in turn phosphorylate and deactivate YAP/TAZ. YAP/TAZ are the main nuclear effectors of the Hippo pathway that interact, among others, with the TEAD and p73 transcriptional factors to regulate gene expression. Merlin is an upstream regulator of the pathway that interacts with LATS1 and favors its phosphorylation. Altered expression of the above proteins promotes tumor initiation, progression and metastasis in a variety of cancer types. This study addresses their expression and their prognostic significance in human laryngeal carcinoma.Material and method: Protein expression of YAP, TAZ, TEAD4 and p73 was examined by immunohistochemistry in 121 human laryngeal squamous cell carcinomas. Protein expression of MST1, LATS1 and merlin was examined by immunohistochemistry in 72 human laryngeal squamous cell carcinomas. Correlations with clinicopathological data and survival were evaluated.Results: All proteins were overexpressed in human laryngeal carcinomas compared to non–neoplastic adjacent epithelium where expression was weak or absent. High expression of YAP, TAZ, TEAD4, p73 and MST1 correlated significantly with negative prognostic factors of the disease (advanced stage, poor differentiation, supraglottic localization of the tumor, nodal metastases and recurrence). Furthermore high expression of YAP, TAZ, TEAD4, p73 and MST1 was significantly associated with poor overall and disease free survival. Merlin expression was associated with favorable prognostic factors (early stage and good differentiation). Finally the expression of p73 proved to be an independent predictive factor of survival and YAP expression proved to be an independent predictive factor of disease recurrence. Conclusions: Deregulation of the expression of the Hippo pathway is implicated in human laryngeal carcinogenesis and YAP and p73 have prognostic significance in the outcome of the disease.

Σκοπός: Το σηματοδοτικό μονοπάτι Hippo παίζει κρίσιμο ρόλο στον έλεγχο του μεγέθους των οργάνων και στην ομοιοστασία των ιστών και η διαταραχή του σχετίζεται με την ανάπτυξη καρκίνου. Αποτελείται από ένα καταρράκτη κινασών, όπου τα MST1/2 φωσφορυλιώνουν και ενεργοποιούν τα LATS1/2, τα οποία στη συνέχεια φωσφορυλιώνουν και απενεργοποιούν τα ΥΑΡ/ΤΑΖ. Τα ΥΑΡ/ΤΑΖ είναι οι βασικοί τελεστές του μονοπατιού στον πυρήνα και αλληλεπιδρούν, ανάμεσα σε άλλους, με τους μεταγραφικούς παράγοντες TEAD και p73 για να ρυθμίσουν τη γονιδιακή έκφραση. Η μερλίνη είναι ένας ρυθμιστής του μονοπατιού που αλληλεπιδρά με το LATS1 και ευνοεί τη φωσφορυλίωση του. Μεταβολή των επιπέδων έκφρασης των παραπάνω πρωτεϊνών μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη, πρόοδο και μετάσταση του καρκίνου, όπως έχει ήδη περιγράφει σε διάφορα νεοπλάσματα. Η παρούσα μελέτη εξετάζει την έκφραση τους και την προγνωστική τους σημασία στον καρκίνο του λάρυγγα.Υλικό και μέθοδος: Η πρωτεϊνική έκφραση των ΥΑΡ, ΤΑΖ, TEAD4 και p73 μελετήθηκε με ανοσοϊστοχημεία σε 121 ιστικά δείγματα ασθενών με πλακώδες καρκίνωμα του λάρυγγα. Η πρωτεϊνική έκφραση των MST1, LATS1 και μερλίνης μελετήθηκε με ανοσοϊστοχημεία σε 72 ιστικά δείγματα. Επιπλέον αξιολογήθηκε με στατιστική ανάλυση η συσχέτιση της έκφρασης τους με κλινικές και παθολογοανατομικές παραμέτρους καθώς και με την επιβίωση.Αποτελέσματα: Όλες οι πρωτεΐνες εμφάνισαν αυξημένη έκφραση στο πλακώδες καρκίνωμα του λάρυγγα σε σύγκριση με το παρακείμενο μη νεοπλαστικό επιθήλιο, όπου η έκφραση τους ήταν ασθενής ή απούσα. Η υψηλή έκφραση των YAP, TAZ, TEAD4, p73 και ΜST1 συσχετίστηκε με αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες της νόσου (προχωρημένο στάδιο, πτωχή διαφοροποίηση, υπεργλωττιδική εντόπιση της νόσου, παρουσία τραχηλικών λεμφαδενικών μεταστάσεων και υποτροπή). Επιπρόσθετα η υψηλή έκφραση των YAP, TAZ, TEAD4, p73 και ΜST1 συσχετίστηκε με μειωμένη συνολική επιβίωση και μειωμένο διάστημα ελεύθερο νόσου. Η έκφραση της μερλίνης συσχετίστηκε με θετικούς προγνωστικούς παράγοντες, όπως πρώιμο στάδιο και καλή διαφοροποίηση. Εν τέλει η έκφραση του p73 αποδείχθηκε ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας της επιβίωσης, ενώ η έκφραση του ΥΑΡ αποδείχθηκε ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την υποτροπή της νόσου.Συμπεράσματα: Η απορρύθμιση της έκφρασης των πρωτεϊνών του Hippo μονοπατιού εμπλέκεται στην καρκινογένεση του λάρυγγα και τα ΥΑΡ και p73 έχουν ρόλο ανεξάρτητου προγνωστικού παράγοντα στην έκβαση της νόσου.