Evaluation of novel nucleoside analogues for lung cancer treatment: an approach based on metronomic chemotherapy

Abstract

Lung cancer presents a contemporary global pandemic being responsible for a 18,4% of deaths for both sexes worldwide in 2018 , as well as an estimated 13% of cancer related cases and 134,720 deaths in US in 2020 . Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), being the most prevalent form, represents 80% of the total reported cases. This high percentage is due to the late-stage diagnosis, limiting the median survival time up to 5 years. Staging lung cancer is based on whether the cancer is advanced locally or has spread from the lungs to the lymph nodes or other organs. Because of the size of the lungs, tumors can grow for a long time before they can be detected. Even when symptoms, like coughing and fatigue occur, people think they are caused by tuberculosis and chronic bronchitis. For this reason, early-stages of lung cancer (stages I and II) are difficult to detect. Most people with lung cancer are diagnosed at stages III (a and b) and IV.No one can deny that in the last decade, encouraging progress has been reported withthe development of personalized molecular screenings leading to more targetedtherapies which if combined with immunotherapies could possibly lead to a morecurative option. However, taking into account the urgent need for the restriction oftumor’s progression and metastasis, clinicians prefer to turn to traditional chemotherapy, as it focuses directly on the disruption of the uncontrolled and abnormal proliferation of cancer cells.Maximum Tolerated Dose chemotherapy (MTD) is the most preferred treatment modality for NSCLC and it is based on the highest acceptable dose of a drug or treatment that does not cause side effects. Though effective at first, after several cycles of drug administration, this approach results in the appearance of cancer resistance to the drug, as well as increases in acute toxicity causing patients to ultimately experience unpleasant side effects. Gemcitabine is a commonly used nucleoside analogue for the chemotherapeutic treatment of NSCLC, which inhibits the cell cycle through DNA polymerase inhibition and effectively prevents tumor growth and expansion. Although gemcitabine is approved for the treatment of various cancer types including NSCLC, its efficacy is still limited. A major disadvantage is its lack of efficiency, which is caused by rapid metabolic inactivation, as well as the induction of cancer resistance. To overcome these drawbacks, metronomic chemotherapy (MTR) is presented to constitute an alternative approach to fight cancer. MTR, which relies on the frequent administration of the chosen drug, at lowdoses, with no prolonged drug-free breaks, is a multi-targeted therapy, as it inhibits tumor angiogenesis, modulates immunity pathways, effects tumor initiating cells and induces tumor dormancy exceeding the toxicity of traditional standard-dose chemotherapy. Our goal is to investigate the effect of MTR on NSCLC, both in vitro and in vivo, using an orally administered nucleoside analogue, OralGem, which is a prodrug of gemcitabine with ultimate goal to cover patients' needs as far as their compliance and quality of life are concerned.Alterations in the angiogenic profile around the tumor site were detected, as well as the recruitment of immune populations limiting inflammation and boosting immune surveillance. This alternative chemotherapeutic strategy also favored OralGem revealing more promising pharmacokinetic properties, as well as minimized blood and thymus toxicity compared to traditional MTD gemcitabine. However, MTR OralGem alone could not reach the efficacy offered by MTD gemcitabine, whilst showing improvements compared to the untreated groups of animals. For this reason, MTR OralGem was co-dosed with anti-PD1, maintaining its effect on tumor microenvironment, but mainly leading to improved efficacy against lung cancer.

Η παρούσα διατριβή έχει σαν στόχο την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της μετρονομικής χορήγησης δια στόματος νουκλεοσιδικών αναλόγων έναντι του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Ως μετρονομική χημειοθεραπεία ορίζουμε την καθημερινή χορήγηση χαμηλών μη τοξικών δόσεων ενός φαρμάκου, οι οποίες παραμένουν δραστικές, σε αντίθεση με την κλασσική χημειοθεραπεία η οποία βασίζεται σε μια άπαξ υψηλή χορήγηση ενός χημειοθεραπευτικού, σε δοσολογία συνήθως τοξική. Πρόκειται να διερευνηθεί το πώς η μετρονομική χορήγηση νουκλεοσιδικών αναλόγων μπορεί να επηρεάσει την πολυπλοκότητα του καρκίνου του πνεύμονα, μελετώντας τα μη φυσιολογικά μοριακά μονοπάτια, τα οποία συνεργούν για την εγκαθίδρυση και την εξάπλωση του όγκου. Η αγγειογένεση, η ανθεκτικότητα στα χορηγούμενα φάρμακα, η φλεγμονή και η μετάσταση αποτελούν κάποιες από τις διαδικασίες που διέπουν ένα καρκινικό σύστημα και κατά συνέπεια η εις βάθος μελέτη τους θα οδηγήσει στην κατανόηση του πώς η μετρονομική χημειοθεραπεία μπορεί να τροποποιήσει αυτούς τους καθοριστικούς μηχανισμούς, με άμεσο αποτέλεσμα την αναστολή εξάπλωσης του όγκου και τη μείωση της τοξικότητας. Το τελευταίο αποτελεί μεγάλη μας προτεραιότητα, καθώς η ποιότητα ζωής του ασθενούς χρήζει ιδιαίτερης προσοχής και δυστυχώς τα σύγχρονα χημειοθεραπευτικά σχήματα προκαλούν σοβαρές παρενέργειες. Εναλλακτικά, η μετρονομική χορήγηση μπορεί να εγγυηθεί μικρότερα ποσοστά τοξικότητας και συνεπώς βελτιωμένη ποιότητα ζωής. Η στρατηγική που προτείνουμε καλύπτει θεμελιώδεις ανάγκες των ασθενών, καθώς μέσω της καθημερινής χορήγησης δια στόματος εκείνοι δεν επιβαρύνονται σωματικά και ψυχικά, βελτιώνοντας αισθητά την ποιότητα ζωής τους μια και οι χορηγούμενες δόσεις ειναι μη τοξικές. Η πρότασή μας μπορεί δυναμικά να συμβάλλει στον ιατρικό και ερευνητικό κλάδο, καθώς προτείνει ένα βελτιωμένο θεραπευτικό πλάνο, το οποίο μπορεί να εφαρμοστεί πρώτη φορά για την αντιμετώπιση του καρκίνου του πνεύμονα. Όλα τα πειράματα θα διεξαχθούν τόσο in vitro όσο και in vivo, με έμφαση σε καινοτόμες τεχνικές φασματομετρίας μάζας και στην ανάπτυξη κατάλληλων και αντιπροσωπευτικών ζωικών μοντέλων καρκίνου του πνεύμονα κατευθύνοντας έτσι την έρευνα σε πιο εξατομικευμένες προσεγγίσεις.