Σύνθεση αμφίφιλων συμπολυμερών βασισμένα στα πολυπεπτίδια με ομάδες για στοχοποίηση καρκινικών κυττάρων

Abstract

Synthesis and characterization of the amphiphilic block copolymer GA-PEG-PHis was conducted in this thesis, in order to make an efficient drug delivery system. For this purpose, the aggregation rate was also studied for these polymers. The synthesis of the hydrophilic block was conducted at first, which consist of the polymer polyethylene glycol. For this synthesis the technique of anionic polymerizations was used, giving polymers, of well defined molecular characteristics. The addition of the 18β-glycyrrhetinic acid was then occurred, which constitutes the targeting agent to the cancer cells. In addition the a-end of the PEG was modified in order to use it as the macroinitiaton, for the polymerization of the Nim(trt) Histidine NCA. The polymerization of the NCA was conducted via the ring opening polymerization (ROP) technique, under high vaccum, using a high vaccum line. Furthermore, the PHis block was deprotected from the trityl groups, resulting the final amphiphilic block copolymers GA-PEG-PHis. The study for the aggregation was then occurred. For this purpose, cyclic dichroism (CD), ζ-potential (PALS) and dynamic light scattering were the methods used in order to determine the aggregation rate.

Στην παρούσα Διδακτορική Διατριβή πραγματοποιήθηκε η σύνθεση και ο χαρακτηρισμός αμφίφιλων δισυσταδικών συμπολυμερών του τύπου GA-PEG-PHis, με σκοπό τη χρήση τους ως φορείς αντικαρκινικών φαρμάκων. Επίσης μελετήθηκε η συμπεριφορά αυτών των πολυμερών σε υδατικά διαλύματα διαφόρων pH, με σκοπό την εξακρίβωση φαινομένων συσσωμάτωσης. Αρχικά πραγματοποιήθηκε η σύνθεση του υδρόφιλου τμήματος του συμπολυμερούς, το οποίο αποτελείται από την πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG). Η σύνθεση πραγματοποιήθηκε με την τεχνική του ανιοντικού πολυμερισμού, κατά την οποία λήφθησαν πολυμερή με καλά καθορισμένα μοριακά χαρακτηριστικά. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε η εισαγωγή της δραστικής ουσίας 18β-γλυκυρρητινικό οξύ, το οποίο αποτελεί ομάδα-στοχευτή καρκινικών κυττάρων. Επίσης πραγματοποιήθηκε τροποποίηση του α-άκρου του PEG, προκειμένου να δημιουργηθούν οι κατάλληλες συνθήκες, για τον πολυμερισμό του NCA της Nim(trt)-Ιστιδίνης. Ο πολυμερισμός του NCA της Ιστιδίνης πραγματοποιήθηκε σε συνθήκες υψηλού κενού με την τεχνική του πολυμερισμού διάνοιξης δακτυλίου (ROP). Ακολούθησε η αποπροστασία των τρίτυλο προστατευτικών ομάδων που βρίσκονται στον ιμιδαζολικό δακτύλιο της Ιστιδίνης, δίνοντας τα τελικά πολυμερή GA-PEG-PHis. Οι τεχνικές χαρακτηρισμού που χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό του βαθμού συσσωμάτωσης, περιλαμβάνουν κυκλικό διχρωισμό (CD), ζ-δυναμικό (PALS) και δυναμική σκέδαση φωτός (DLS).