Πολυμορφισμοί του ενζύμου 11β υδροξυστεροϊδική δεϋδρογενάση και καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου σε παχύσαρκους ασθενείς

Abstract

Backgrouds/Aims: Obesity shares some of the clinical manifestations of diseases with high glucocorticoid levels. The 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11b-HSD1), is a enzyme that reversibly catalyzes the conversion of cortisol to cortisone and also the reverse reaction, when levels of Nicotinamide adenine dinucleo-tide (NADH) are low. It has been hypothesized that “pre-receptor” activation of cortisol from inactive cortisone could lead to central obesity with normal circulating cortisol concentration. Changes in the local concentration of glucocorticoids due to 11b-HSD1 activity were implicated in obesity, insulin resistance, and type 2 Diabetes Mellitus. Several studies investigated possible roles for 11b-HSD1 gene single nucleotide polymorphisms in altered glucocorticoid metabolism and obesity, providing conflicting results. Thus, the aim of the present study was to investigate possible associations of a frequent single nucleotide polymorphisms of the 11b-HSD1 gene, the insertion of adenine at 209706872 position in a Greek population with metabolic syndrome.Materials and Methods: This study included in total 309 obese patients and 102 healthy controls (group C, 30 male, mean age 55.2 ± 14.5 years). 220 (71.2%) obese patients had Metabolic Syndrome (NCEP-ATP criteria) (group A, 88 male, mean age 60.4 ± 12.5 years) and 89 (28.8%) obese patients did not meet the criteria for having Metabolic Syndrome (group B, 34 male, mean age 55.2 ± 13.9 years) and were characterized as obese non-MS. All subjects were genotyped for the 2556dupA polymorphism. Cortisol, fasting glucose, HbA1c, serum lipids and uric acid were measured. In addition we measured waist and hip circumference, BMI and Ankle Branchial Index (ABI).Results: The overall frequency of 255669dupA was 14.48%. Patients with Metabolic Syndrome and glucose intolerance had 10.5% higher polymorphism rate (p=0,017) and patients with Diabetes Mellitus had 9.3% higher polymorphism rate (p=0.09). The presence of the under study polymorphism was not associated with increased cortisol levels (p=0.523).The presence of the 25669dupA SNP of the 11b HSD 1 gene was not associated with obesity [obese vs healthy: OR=1,6, 95% CI (0.47, 5,39), p=0.445] or with the Metabolic Syndrome [ MetS vs non-MetS: OR=2.65, 95% CI (0.852, 8.210), p=0.092]. Conclusions: The 25669dupA SNP of the 11b-HSD1 gene was not associated with obesity, metabolic syndrome, glucose intolerance or Diabetes Mellitus in greek obese patients. In total there was no proven effect of the polymorphism on the phenotype of the Metabolic Syndrome, although there is a possible weak effect on insulin resistance. Replication studies are needed to delineate a possible association of the 11b HSD1 polymorphisms with obesity and Metabolic Syndrome.

Εισαγωγή/Σκοπός: Η παχυσαρκία εμφανίζει αρκετές κοινές κλινικές εκδηλώσεις με ασθένειες με υψηλά επίπεδα γλυκοκορτικοειδών. Η 11β υδροξυστεροειδική δεϋδρογονάση τύπου 1 (11β HSD 1) είναι ένα ένζυμο που αναστρέψιμα καταλύει την μετατροπή της κορτιζόλης σε κορτιζόνη και αντίστροφα όταν τα επίπεδα του NADH είναι χαμηλά. Έχει υποτεθεί ότι η ενεργοποίηση της κορτιζόλης από την ανενεργή κορτιζόνη προ των υποδοχέων μπορεί να οδηγήσει σε κεντρικού τύπου παχυσαρκία με φυσιολογικά επίπεδα κυκλοφορούσας κορτιζόλης στο αίμα. Μεταβολές στη συγκέντρωση των γλυκοκορτικοειδών λόγω της δράσης της 11β HSD 1 έχουν συσχετιστεί με παχυσαρκία, αντίσταση στην ινσουλίνη και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Αρκετές μελέτες διερεύνησαν τον πιθανό ρόλο σημειακών πολυμορφισμών στο γονίδιο της 11β HSD 1 σε διαταραχές στο μεταβολισμό των γλυκοκορτικοειδών, στην παχυσαρκία και στο μεταβολικό σύνδρομο με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί η συσχέτιση ενός συχνού σημειακού πολυμορφισμού στο γονίδιο της 11β HSD 1, μίας εισαγωγής αδενίνης στην θέση 209706872 σε πληθυσμό με Μεταβολικό Σύνδρομο στην Ελλάδα.Υλικό και μέθοδοι: Στη μελέτη έλαβαν συνολικά μέρος 309 παχύσαρκοι ασθενείς και 102 υγιείς εθελοντές (ομάδα Γ, 30 άνδρες, μέσης ηλικίας 55.2 ± 14.5 έτη). 220 (71,2%) παχύσαρκοι ασθενείς είχαν Μεταβολικό Σύνδρομο (NCEP-ATP κριτήρια) (ομάδα Α, 88 άνδρες, μέση ηλικία 60.4 ± 12.5 έτη), ενώ οι 89 (28,8%) παχύσαρκοι ασθενείς δεν πληρούσαν τα κριτήρια για Μεταβολικό Σύνδρομο (ομάδα Β, 34 άνδρες, μέση ηλικία 55.2 ± 13.9 έτη) και χαρακτηρίστηκαν ως παχύσαρκοι χωρίς μεταβολικό σύνδρομο (μη-MΣ). Σε όλους τους συμμετέχοντες έγινε γονοτυπικός έλεγχος για τον 25669dupA πολυμορφισμό. Επίσης μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις της κορτιζόλης, η γλυκόζη νηστείας, η HbA1c, το λιπιδαιμικό προφίλ, το ουρικό οξύ, η περίμετρος της μέσης, η περίμετρος των ισχίων, το ΒΜΙ και ο κνημοβραχιόνιος δείκτης.Αποτελέσματα: Η ολική συχνότητα του 25669dupA πολυμορφισμού ήταν 14,48%. Οι ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο και δυσανεξία στη γλυκόζη είχαν 10,5% μεγαλύτερη συχνότητα του πολυμορφισμού 25669dupA (p = 0,017) και οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη εμφάνισαν 9,3% μεγαλύτερη συχνότητα (p = 0,09). H ύπαρξη του υπό μελέτη πολυμορφισμού δεν συσχετίζεται με αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης (p=0.523). Η ύπαρξη του 25669dupA πολυμορφισμού δεν συσχετίστηκε με την παχυσαρκία {παχύσαρκοι vs υγιείς: OR=1,6, 95% CI (0.47, 5,39), p=0.445] ή με το Μεταβολικό Σύνδρομο[ ΜΣ vs μη ΜΣ: OR=2.65, 95% CI (0.852, 8.210), p=0.092]. Συμπεράσματα: Ο πολυμορφισμός 25669dupA του γονιδίου 11β-HSD1 δεν συσχετίστηκε με την παχυσαρκία, το μεταβολικό σύνδρομο, τη δυσανεξία στη γλυκόζη ή τον σακχαρώδη διαβήτη σε ελληνικό πληθυσμό παχύσαρκων ασθενών. Συνολικά δεν διαπιστώθηκε καμία επίδραση του πολυμορφισμού στο φαινότυπο του μεταβολικού συνδρόμου, αν και είναι πιθανό να υπάρχει μια μικρού βαθμού επίδραση στην αντίσταση στην ινσουλίνη. Απαιτούνται μεγαλύτερες επαναληπτικές μελέτες για να αποσαφηνίσουν πιθανή συσχέτιση των πολυμορφισμών του ενζύμου 11β HSD1 με την παχυσαρκία και το Μεταβολικό Σύνδρομο.