Regulation and roles of mitochondrial metabolism in ageing and stress

Abstract

Mitochondria are intracellular organelles fine-tuning a plethora of energy releasing and consuming processes essential for cell life and death. Mitochondrial dysfunction abbreviates premature ageing and various metabolic disorders including, but not limited to, cancer and neurodegeneration. To maintain mitochondrial homeostasis, sophisticated molecular responses balancing mitochondrial clearance and biogenesis have emerged. The aim of the first part of this study was to investigate the role of mitochondrial protein import system in ageing, using Caenorhabditis elegans as a model organism. We found that mitochondrial protein import system regulates mitochondria number and function. Specifically, we showed that reduced mitochondrial content elicits a distinct longevity paradigm. Importantly, we reported that metabolic rewiring towards glycolysis and de novo serine biosynthesis is causatively linked to longevity. The aim of the second part of this study was to explore the role of mitochondria in organismal survival upon hypoxia. On a cellular level, reduction of mitochondrial respiration and increased glycolysis as an alternative energy source, are commonly observed in hypoxic cells. These alterations are mainly attributed to the activity of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). Interestingly, we reported that mitochondrial respiration is more prevalent than or act in parallel to glycolysis in response to hypoxia. Interestingly, we found that proteins involved in mitochondrial phospholipid trafficking namely, MDMH-35 and its interacting partners B0334.4 (PRELID-1) and F15D3.6 (PRELID-3), cooperate to preserve mitochondrial function both in the presence and absence of oxygen. We suggest that balanced mitochondrial phospholipid content is necessary for survival under hypoxia, independently of HIF-1. Overall, the findings provided in this thesis highlight the regulation and roles of mitochondrial metabolism in ageing and stress.

Τα μιτοχόνδρια συμμετέχουν σε σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες, με κύρια την παραγωγή ενέργειας μέσω της αναπνευστικής αλυσίδας. Δυσλειτουργίες στα μιτοχόνδρια εντοπίζονται κατά την διάρκεια της γήρανσης και σχετίζονται με μεταβολικές διαταραχές, καρκίνο και νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η νόσος Parkinson’s και Alzheimer’s, μεταξύ άλλων. Για την διατήρηση της ομοιόστασης σε περιόδους στρες ή κατά την διάρκεια της γήρανσης, τα κύτταρα έχουν αναπτύξει διάφορους μηχανισμούς ποιοτικού ελέγχου που ρυθμίζουν την απομάκρυνση των δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων (μέσω μιτοφαγίας) αλλά και την βιογένεση νέων μιτοχονδρίων. Σκοπός του πρώτου μέρους της διατριβής είναι η μελέτη του ρόλου των μηχανισμών εισόδου πρωτεϊνών στα μιτοχόνδρια (mitochondrial protein import system) στην γήρανση του νηματώδους Caenorhabditis elegans. Η δουλειά μας καταδεικνύει πως οι μηχανισμοί εισόδου πρωτεϊνών στα μιτοχόνδρια καθορίζουν τον αριθμό και την λειτουργία των μιτοχονδρίων. Συγκεκριμένα, η μείωση του αριθμού των μιτοχονδρίων οδηγεί στην ενεργοποίηση της γλυκόλυσης καθώς και στην παραγωγή ενδιάμεσων προϊόντων, όπως το 3-φωσφογλυκερικό οξύ το οποίο χρησιμοποιείται για την de novo σύνθεση της σερίνης. Αυτός ο επαναπρογραμματισμός του μεταβολισμού είναι αρκετός για να επεκτείνει την διάρκεια ζωής του C. elegans. Σκοπός του δεύτερο μέρους της διατριβής είναι η μελέτη του ρόλου της μιτοχονδριακής λειτουργίας σε συνθήκες υποξίας. Από προηγούμενες μελέτες σε υποξικούς όγκους είχε προταθεί ότι τα μιτοχόνδρια έχουν παθητικό και όχι ενεργητικό ρόλο για την επιβίωση και εξέλιξη του όγκου. Αντιθέτως, τα ευρήματά μας αναδεικνύουν την αναγκαιότητα διατήρησης και προσαρμογής της μιτοχονδριακής λειτουργίας σε συνθήκες υποξίας. Συγκριμένα, βρήκαμε ότι η μεταφορά και σύνθεση των μιτοχονδριακών φωσφολιπιδίων συμβάλει στην προσαρμογή της μορφολογίας και της λειτουργίας των μιτοχονδρίων εξασφαλίζοντας έτσι την επιβίωση σε συνθήκες υποξίας. Τα αποτελέσματα της παρούσας διδακτορικής διατριβής αναδεικνύουν τον ρόλο και την ρύθμιση των μιτοχονδρίων στην γήρανση και απόκριση σε στρες.