Σύνθεση και χαρακτηρισμός συμπλόκων ενώσεων Rh με υποκαταστάτες της κατηγορίας των θειενοπυριμιδινών: μελέτη της πιθανής βιολογικής δράσης τους

Abstract

This PhD thesis has taken place in the laboratory of Inorganic Chemistry in the Dept. of Chemistry, under the supervision of Assist. Prof. A. I. Philippopoulos. In this thesis we report the synthesis and spectroscopic characterization of a special class of monodentate lignads (L) namely thieno[2,3-d]pyrimidines. The organic synthesis was performed following literature reports and appropriate modifications when required. These compounds were successfully incorporated in the [Rh(cod)]+ core to isolate a series of new Rh(I) complexes of the general type [Rh(η2,η2-1,5-cod)(L)Cl]. The new rhodium(I) complexes, ligand and metal precursor were tested for their ability to inhibit the PAF (Platelet-Αctivating Factor) induced aggregation in washed rabbit platelets (WRPs) and in human platelets (hPRPs) (that serves as the biological probe). Moreover, the anti-platelet and anti-thrombotic activity against other of known thrombotic agent mediators, like thrombin, ADP and collagen was also investigated for the first time, both in human and in rabbit platelets. In addition, the cytotoxic ability of all the compounds was tested in two cancer cell lines MCF7 and U87MG. Moreover, the interaction of the square planar Rh (Ι) complex (1) with CT-DNA, fatal bovine serum proteins and the human serum albumin HSA was also tested. Molecular dockings calculations were performed in order to further investigate the interactions of the new complexes, ligands, and the metal precursor with the receptor of PAF, PAFR. The new Rh (I) complexes were very effective against both cancer cell lines, with higher potency against the U87MG cell line. Complex (1) was also found to interact with both DNA and FBS. The new rhodium complexes displayed interesting anti-thrombotic and anti-platelet activities that were significantly higher than those of the ligand precursors.

Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, η οποία πραγματοποιήθηκε στο εργαστήριο Ανόργανης Χημείας του Τμ. Χημείας ΕΚΠΑ υπό την επίβλεψη του Επ. Καθ. Α. Ι. Φιλιππόπουλου, παρουσιάζεται η σύνθεση, ο χαρακτηρισμός και η αξιολόγηση της βιολογικής δράσης νέων επίπεδων τετραγωνικών συμπλόκων ενώσεων του ροδίου(ι) με μονοσχιδείς υποκαταστάτες (L) της κατηγορίας των θειενο[2,3-d]πυριμιδινών, με γενικό τύπο [Rh(η2,η2-1,5-cod)(L)Cl]. Σε πρώτο στάδιο πραγματοποιήθηκε η σύνθεση των υποκαταστατών με βάση τη βιβλιογραφία και με ανάλογες τροποποιήσεις, ενώ στη συνέχεια ακολούθησε ο σχεδιασμός και η σύνθεση των νέων μορίων υποκαταστατών. Σε δεύτερο στάδιο πραγματοποιήθηκε η σύνθεση, η απομόνωση και ο χαρακτηρισμός των νέων συμπλόκων ενώσεων του Rh(I) με τους παραπάνω υποκαταστάτες. Στη συνέχεια, μελετήθηκε η πιθανή αντι-θρομβωτική, αντι-αιμοπεταλιακή δράση αυτών, καθώς και των πρόδρομων ενώσεων in vitro, μέσω της ικανότητάς τους να αναστέλλουν την επαγόμενη από τον Παράγοντα Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων (PAF) συσσώρευση των αιμοπεταλίων σε ανθρώπινα αιμοπετάλια. Παράλληλα, μελετήθηκε η αναστολή και άλλων παραγόντων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τη θρόμβωση, όπως η θρομβίνη, το ADP και το κολλαγόνο. Κατόπιν πραγματοποιήθηκαν θεωρητικοί υπολογισμοί μοριακής πρόσδεσης για την μελέτη των αλληλεπιδράσεων των υπό μελέτη ενώσεων με τον υποδοχέα του PAF, PAFR. Επιπλέον, έγινε έλεγχος για την κυτταροτοξική δράση του συνόλου των ενώσεων σε δύο καρκινικές σειρές (MCF-7, U87MG). Επιπρόσθετα, εξετάστηκε η πιθανή αλληλεπίδραση της ένωσης (1) και του αντίστοιχου υποκαταστάτη με DNA θύμου αδένα μόσχου (calf thymus DNA: CT-DNA), καθώς και με πρωτεΐνες του ορού του αίματος. Πραγματοποιήθηκαν ακόμη θεωρητικοί υπολογισμοί μοριακής πρόσδεσης για τη μελέτη των αλληλεπιδράσεων των ενώσεων αυτών με DNA, καθώς και για τη μελέτη της ένωσης (1) με την πρωτεΐνη HSA. Οι νέες ενώσεις του Rh(I) παρουσίασαν ικανοποιητική δραστικότητα σε όλους τους τομείς που μελετήθηκαν, ενώ η δράση τους εμφανίζεται εμφανώς βελτιωμένη σε σχέση με τη δράση των αντίστοιχων υποκαταστατών.