Συσχέτιση δεικτών αγγειακής φλεγμονής με την παρουσία και την πρόοδο της υποκλινικής αθηρωμάτωσης σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο

Abstract

Background. The central role of of cathepsin B (CTSB) and cathepsin S (CTSS) in ageing processes, atherogenesis and atherosclerotic plaque rupture, is supported by experimental evidence, but the clinical significance of its involvement in early stages of atherosclerotic heart disease and in vascular aging is still unknown. We aimed to assess the association of CTSB and CTSS expression levels with vascular aging and atherosclerosis in humans. MethodsCTSB and CTSS expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) was measured in 249 consecutive subjects [162 without clinically overt coronary artery disease (CAD), 51 with stable CAD and 36 with acute myocardial infarction (AMI)]. Participants underwent peripheral vascular assessment by measurement of aortic hemodynamics, pulse wave velocity (PWV) as marker of arterials stifness and vascular aging and by carotid and femoral ultrasound appreciating the presence and extension of subclinical peripheral arterial disease. A random sample of the population (n=100) was reevaluated 3 years after first examination. Patients were monitored for cardiovascular events, and as the final outcome was determined death of all causes, AMI and revascularization of coronary artery. Results. Non-CAD subjects in the highest tertile of CTSB presented 4-fold increased odds for higher PWV (OR=4.38, 1.20-15.9, p=0.025) after risk adjustment for traditional CAD factors and renal function. CTSS presented similar association but statistical significance was lost after multifactorial adjustment.(p=0.084). CTSB (p=0.006) and CTSS (p<0.001) expression was increased in patients with CAD compared to population without clinically overt CAD. CTSS expression was also increased in stable CAD group compared to controls (p=0.036). CTSB (p=0.048) and CTSS (p=0.026) increased levels were independently associated with the number of diseased coronary arteries after adjustment for risk factors and renal function. In the total cohort, increased CTSB expression, but not CTSS expression, was associated with the number of diseased arterial beds (subclinical or clinical presence of lession in carotid and femoral arteries, in aorta and in coronary arteries, adjusted OR=1.60,1.05-2.43, for highest versus lower textiles, p=0.029) after adjustment for risk factors, renal function and presence of CAD. In a subgroup of population that was examined after 3 years, increased CTSS expression, but not CTSB, during first visit, was associated with increased progression of arterial stifness during follow up (p<0.05 for group interaction of CTSS). Finally, increased CTSB expression (3rd tertile) was associated with increased risk of future cardiovascular events (adjusted HR 3.88, 95%CI 1.43-10.53, p=0.008). Conclusion. Increased CTSB and CTSS expression is associated with aortic stiffness, subclinical and clinical atherosclerotic disease. Moreover increased CTSS expression was associated with accelarated arterial stifening. These findings suggest a mechanistic role of CTSB and CTSS in accelerating vascular aging and atherosclerosis and future studies should elucidate the potential role of cathepsins as biomarkers in cardiovascular disease.

Εισαγωγή́. Πειραματικές μελέτες υποστηρίζουν τον κεντρικό ρόλο της καθεψίνης Β (CTSB) και της καθεψίνης S (CTSS) στην γήρανση , στην αθηρογένεση και στην ρήξη των αθηρωματικών πλακών , όμως η κλινική σημασία αυτών των πρωτεασών στα πρώιμα στάδια της αθηροσκληρυντικής καρδιακής νόσου και της αγγειακής γήρανσης παραμένει άγνωστη. Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι να αξιολογηθεί η σχέση της έκφρασης της καθεψίνης Β και της καθεψίνης S με την αγγειακή γήρανση και την αθηροσκλήρυνση στους ανθρώπους. Μέθοδοι. Συμπεριελήφθησαν 249 άτομα, από τα οποία οι 162 δεν είχαν κλινικά έκδηλη καρδιαγγειακή νόσο, οι 51 είχαν σταθερή στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και οι 36 οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ). Σε αυτό τον πληθυσμό πραγματοποιήθηκαν μετρήσεις της έκφρασης της CTSB και της CTSS στα μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs), καθώς και αιμοδυναμικές και αγγειολογικές μετρήσεις οι οποίες συμπεριλάμβαναν τη μέτρηση ταχύτητας σφυγμικού κύματος (PWV) ως δείκτη αρτηριακής σκληρίας και αγειακής γήρανσης και το υπερηχογράφημα καρωτίδων και μηριαίων αρτηριών, το οποίο επιτρέπει την εκτίμηση της παρουσίας και έκτασης της υποκλινικής περιφερικής αθηρωματικής νόσου. Τυχαίο δείγμα του πληθυσμού (n=100) επανεξετάσθηκε σε δεύτερη επίσκεψη, 3 έτη μετά την πρώτη εκτίμηση. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για καρδιαγγειακά συμβάματα και ως σύμπλοκο τελικό σημείο ορίστηκε ο θάνατος από όλες τις αιτίες, το ΟΕΜ και η ανάγκη επαναγγείωσης σε στεφανιαία αρτηρία. Αποτελέσματα. Ο πληθυσμός χωρίς κλινικά έκδηλη ΣΝ στο ανώτερο τριτημόριο έκφρασης της CTSB παρουσίασε 4 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να έχει υψηλή PWV (OR=4.38, 95% CI 1.20-15.9, p=0.025) μετά από στάθμιση για τους κλασσικούς παράγοντες κινδύνου και την νεφρική λειτουργία. Αντίστοιχη σχέση παρατηρήθηκε και με την CTSS αλλά η στατιστική σημαντικότητα εξασθένησε μετά την πολυπαραγοντική ανάλυση (p=0.084). Η έκφραση της CTSB (p=0.006) και της CTSS (p<0.001) ήταν αυξημένη στον πληθυσμό με ΣΝ σε σχέση με τον πληθυσμό χωρίς ΣΝ, ενώ σημαντική αύξηση της CTSS παρατηρήθηκε στην σταθερή ΣΝ έναντι του πληθυσμού χωρίς ΣΝ (p=0.036). Τα επίπεδα της CTSB (p=0.048) και της CTSS (p=0.026) συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με τον αριθμό των νοσούντων στεφανιαίων αρτηριών, μετά από στάθμιση για τους κλασσικούς παράγοντες κινδύνου και τη νεφρική λειτουργία. Στον συνολικό πληθυσμό η αυξημένη έκφραση της CTSB, αλλά όχι της CTSS, συσχετίστηκε με τον αριθμό των νοσούντων αρτηριακών δικτύων (παρουσία υποκλινικής ή κλινικά έκδηλης βλάβης στις καρωτίδες, στις μηριαίες αρτηρίες, την αορτή και τα στεφανιαία αγγεία, OR=1.60, 95%CI 1.05-2.43, στο ανώτερο έναντι κατωτέρων τριτημορίων, p=0.029), μετά από στάθμιση για τους κλασσικούς παράγοντες κινδύνου, τη νεφρική λειτουργία και τη παρουσία στεφανιαίας νόσου. Σε υποπληθυσμό συμμετεχόντων που επανεξετάσθηκαν σε διάμεσο χρονικό διάστημα 3 ετών, η αυξημένη CTSS, αλλά όχι η CTSB, κατά την πρώτη επίσκεψη συσχετίσθηκε με μεγαλύτερη αύξηση της αρτηριακή σκληρίας κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (p<0.05 για την αλληλεπίδραση μεταξύ των ομάδων τριτημορίων CTSS). Τέλος, τα υψηλά επίπεδα έκφρασης της CTSB (3ο τριτημόριο) συσχετίσθηκαν με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης του σύμπλοκου τελικού σημείου συμβαμάτων (adjusted HR 3.88, 95%CI 1.43-10.53, p=0.008). ΣυμπεράσματαΤα αυξημένα επίπεδα έκφρασης CTSB και CTSS στα PBMCs σχετίζονται με μεγαλύτερη αρτηριακή σκληρία, υποκλινική και κλινική αθηρωμάτωση. Επιπλέον η αυξημένη έκφραση CTSS συσχετίσθηκε με ταχύτερο ρυθμό προόδου της αρτηριακής σκληρίας. Αυτά τα ευρήματα ενισχύουν μηχανιστικά τον ρόλο των καθεψινών στην επιταχυνόμενη αγγειακή γήρανση και την αθηροσκλήρυνση και χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης για την αξιολόγησή τους ως πιθανοί βιοδείκτες στην καρδιαγγειακή νόσο.