Examination of the death promoting effects of natural extracted compounds against cancer: pathway and morphological changes identification in respect to cellular stress

Abstract

Cancer is a leading cause of death and mortality in the world and by 2030 the numbers of new cancer cases is expected to rise 23.6 million. Although conventional chemotherapy is still the first choice of treatment, such procedures is associated with major cytotoxic side effects. In the present study it was shown that the phyto-compound annonacin (found in the fruit Graviola / Annona muricata) promotes anti-cancer activity in cancer cell lines. In contrast, annoancin showed limited toxicity in normal and non-transformed cells. In order to identify the cellular and molecular target of annonacin an in silico approach was undertaken. Such study revealed that annonacin, seem to target P-type ATPase pump family, that include the sodium potassium ATPase (NKA) and Sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase (SERCA) family members. Furthermore, the in silico data was validated by showing that annonacin is indeed a potent inhibitor of NKA and SERCA pumps. Moreover, annonacin also reduced tumor growth in a xenograft cancer model. Finally, bioinformatics analysis showed strong correlation between NKA or SERCA expressions in cancer patient’s survival. Overall, this study strongly suggests that annonacin targets both the NKA and SERCA pumps as novel pathways for cancer treatment.

Ο καρκίνος συγκαταλέγεται στις σημαντικότερες αιτίες θανάτου παγκοσμίως. Υπολογίζεται ότι μέχρι το 2030 ο αριθμός των νέων περιστατικών θα ανέλθει στα 23.6 εκατομμύρια παγκοσμίως. Μέχρι σήμερα οι τρόποι αντιμετώπισής περιλαμβάνουν τη χορήγηση χημειοθεραπείας, μεταξύ άλλων. Οι ασθενείς μετά τη χορήγηση της χημειοθεραπείας εμφανίζουν διαφόρων ειδών παρενέργειες. Η παρούσα διδακτορική διατριβή διερευνά την αντιμετώπιση της νόσου με τη χρήση φυσικών/φυτικών ενώσεων που απαντώνται στο φυτό Γκραβιόλα. Ένα από τα πολλά μόρια που απαντώνται στο φυτό αυτό, είναι η ανονακίνη. Το συγκεκριμένο αυτό μόριο φαίνεται να έχει περιορισμένη τοξικότητα σε φυσιολογικές κυτταρικές σειρές ενώ οδηγεί το καρκινικό κύτταρο σε απόπτωση, μέσω αναστολής των αντλιών νατρίου/καλίου και ασβεστίου. Χρησιμοποιήθηκε προσέγγιση in silico για την αναγνώριση του κυτταρικού και του μοριακού στόχου της ανονακίνης. Αυτή η μελέτη αποκάλυψε ότι η ανονακίνη φαίνεται να στοχεύει στην οικογένεια του τύπου P της αντλίας της ATPάσης, η οποία περιλαμβάνει την Νάτριο/Κάλιο ΑΤΡάση (ΝΚΑ) και την σαρκοπλασματική/δικτυοενδοθηλιακή ΑΤΡάση (SERCA). Επιπρόσθετα τα δεδομένα της in silico μελέτης έδειξαν ότι η ανονακίνη είναι όντως ένας ισχυρός αναστολέας των αντλιών NKA και SERCA. Επιπλέον, η ανονακίνη μείωσε το μέγεθος του όγκου σε ζωικό μοντέλο καρκίνου. Τέλος η βιοπληροφορική ανάλυση έδειξε ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης NKA ή SERCA στην επιβίωση ασθενών με καρκίνο. Ως συμπέρασμα, η μελέτη αποδεικνύει ότι η ανονακίνη στοχεύει και τις δύο αντλίες (NKA και SERCA) και αναδεικνύει νέα θεραπευτικά μονοπάτια για τη θεραπεία του καρκίνου.