Σκληροστίνη και πρωτεΐνη Dickkopf-1 και αρτηριακή σκληρία σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 5 σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση

Abstract

AIM: Abnormalities of mineral and bone metabolism, including vascular calcifications, appear to play a significant role in arteriosclerotic vascular changes in CKD patients. Renal function decline leads to imbalance of several promoters and inhibitors of extraosseous bone formation, including the novel bone proteins sclerostin and Dkk-1, which are inhibitors of the canonical Wnt/β-catenin signalling pathway of the osteoblasts. The main purpose of the present study was to investigate the potential associations between serum sclerostin and Dkk-1 levels and parameters of arterial stiffness in patients on maintenance hemodialysis. PATIENTS/METHODS: The study included 80 prevalent hemodialysis patients. Serum levels of sclerostin and Dkk-1 were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Aortic stiffness was estimated by measurement of pulse wave velocity (PWV) and parameters of central blood pressure and wave reflections using applanation tonometry in carotid and femoral arteries (SphygmoCor@ device). Aortic stiffness indices were additionally estimated with an ambulatory device (Mobil-O-graph NG) in a subgroup of patients during 24 hours. A large set of demographic, co-morbid, laboratory and drug parameters were used in the analyses.RESULTS: Sclerostin was positively correlated with age (r=0.439, p<0.001) and BMI (r=0.270, p=0.015) and negatively with iPTH (r=-0.314, p=0.005) and Kt/V(r=-0.219, p=0.050). In contrast to sclerostin, Dkk-1 only showed a weak inverse association with age (r =-0.223, p=0.047) and no further significant correlations with any marker of vascular disease or bone metabolism was observed. The patients were dichotomized according to the median value of sclerostin (200pg/ml) and Dkk-1 (340pg/ml). Patients with high (≥200pg/ml) serum sclerostin had significantly higher PWV levels compared to patients with low serum sclerostin levels (10.63±2.71 vs 9.77±3.13, p=0.048). In contrast, PWV values were similar in patients with high and low Dkk-1 levels. In stepwise logistic regression analysis, high sclerostin levels were significantly associated with PWV values [HR: 2.778, 95% CI: 1.123-6.868, for 1 pg/ml increase], after adjustment for bone biomarkers, Dkk-1, iPTH and calcium x phosphorus product. This association lost significance only when several other parameters, which were strongly associated with arterial stiffness (age, gender, BMI, hemodialysis vintage, diabetes, hypertension and cardiovascular disease) entered the model. In contrast to the above, high Dkk-1 was not associated with high PWV levels. The comparison between the parameters of aortic stiffness, estimated with the devices Sphygmocor and Mobil-O-Graph, showed a strong association between the values of AIx@HR75 (r=0.483, p=0.023), whereas PWV was slightly underestimated with the ambulatory device. CONCLUSIONS: In hemodialysis patients sclerostin levels correlated positively with age and negatively with iPTH, whereas Dkk-1 levels were negatively associated with age. Sclerostin was significantly associated with PWV independently of classic markers of CKD-MBD. In contrast, Dkk-1 showed no association with aortic stiffness. The above findings suggest that sclerostin, but not Dkk-1 protein, plays a role in the process of media calcification and consequently in the development of arterial stiffening.

ΣΚΟΠΟΣ: Οι αρτηριοσκληρυντικές αλλοιώσεις στη ΧΝΝ επηρεάζονται από σχετιζόμενους με τη χρόνια ουραιμία παράγοντες κινδύνου, μεταξύ των οποίων οι περιλαμβάνονται οι διαταραχές του οστικού μεταβολισμού και οι αγγειακές επασβεστώσεις. Η σκληροστίνη και η πρωτεΐνη Dickkopf-1 (Dkk-1) είναι αναστολείς της κανονικής οδού Wnt/β-κατενίνης των οστών και υπάρχουν δεδομένα που υποδηλώνουν τη συμμετοχή της σκληροστίνης στις αγγειακές αλλοιώσεις στη ΧΝΝ, αλλά όσον αφορά την πρωτεΐνη Dkk-1 τα δεδομένα είναι περιορισμένα. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκαν για πρώτη φορά σε χρονίως αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς οι ενδεχόμενες συσχετίσεις της σκληροστίνης και της Dkk-1 με την αρτηριακή σκληρία. ΑΣΘΕΝΕΙΣ-ΜΕΘΟΔΟΙ: Στη μελέτη εντάχθηκαν 80 ασθενείς υπό χρόνια αιμοκάθαρση [άνδρες n=45(56%), μέση ηλικία 60,9±13 έτη], προσδιορίσθηκαν η καρωτιδομηριαία ταχύτητα μετάδοσης του σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity, PWV) και οι παράμετροι της κεντρικής πίεσης και των κυμάτων ανάκλασης, με τη μέθοδο της τονομετρίας επιπέδωσης (Sphygmocor), σε μία μεσοεβδομαδιαία ημέρα μη αιμοκάθαρσης. Σε υποομάδα ασθενών επιπλέον υπολογίστηκαν οι παράμετροι της αορτικής σκληρίας με συσκευή 24ωρης περιπατητικής καταγραφής (Mobil-O-graph NG). Τα επίπεδα της σκληροστίνης και Dkk-1 μετρήθηκαν με την ανοσοενζυμική μέθοδο (ELISA). Στη στατιστική ανάλυση περιλήφθηκε ένα ευρύ σύνολο δημογραφικών, εργαστηριακών, φαρμακευτικών παραμέτρων και παραγόντων συννοσηρότητας. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η σκληροστίνη συσχετίζονταν θετικά με την ηλικία (r=0,439, p<0,001) και το BMI (r=0,270, p=0,015) και αρνητικά με την iPTH (r=-0,314, p=0,005) και το δείκτη Kt/V(r=-0,219, p=0,050). Αντίθετα με την σκληροστίνη, η Dkk-1 έδειξε μόνο μία ασθενή αντίστροφη σχέση με την ηλικία (r =-0,223, p=0,047). Μετά από διχοτόμηση του πληθυσμού ανάλογα με τη διάμεση τιμή της σκληροστίνης, οι ασθενείς με υψηλή σκληροστίνη (≥200 pg/ml) είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα PWV (>9,5m/s) σε σύγκριση με τους ασθενείς με χαμηλή σκληροστίνη ορού (<200 pg/ml) (10,63±2,71 έναντι 9,77±3,13, p=0,048). Αντίθετα, οι τιμές PWV ήταν παρόμοιες στους ασθενείς με επίπεδα της Dkk-1 μικρότερα ή μεγαλύτερα από τη διάμεση τιμή (340 pg/ml). Σε σταδιακή λογιστική ανάλυση παλινδρόμησης, τα αυξημένα επίπεδα σκληροστίνης (≥200 pg/ml) συσχετίσθηκαν σημαντικά με τις τιμές PWV [HR: 2,778, 95% CI: 1,123-6,868, για 1 pg/ml αύξηση], μετά από τη σταδιακή προσαρμογή για τους παράγοντες Dkk-1, iPTH και το γινόμενο ασβεστίου x φωσφόρου. Η σχέση αυτή έχασε τη στατιστική σημαντικότητα, όταν περιλήφθηκαν στο μοντέλο παράμετροι πολύ σημαντικοί για την αρτηριακή σκληρία (ηλικία, φύλο, BMI, χρόνος σε αιμοκάθαρση, διαβήτης, υπέρταση και καρδιαγγειακή νόσος). Αντίθετα, τα επίπεδα Dkk-1 δεν παρουσίασαν σημαντική συσχέτιση με αυξημένη PWV (HR: 1,000, 95%CI: 0,416-2,403). Τέλος, η σύγκριση των τιμών των παραμέτρων αορτικής σκληρίας μεταξύ των συσκευών Sphygmocor και Mobil-O-Graph, έδειξε καλή συμφωνία των τιμών για το δείκτη ενίσχυσης (AIx@HR75) (r=0,483, p=0,023), ενώ η PWV φάνηκε να υποεκτιμάται ελαφρώς με την περιπατητική συσκευή. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Στους χρονίως αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, η σκληροστίνη ορού συσχετίζεται με την αρτηριακή σκληρία ανεξάρτητα από κλασικούς δείκτες του συνδρόμου ΧΝΝ-Διαταραχές Μετάλλων και Οστών. Αντίθετα, η Dkk-1 δε βρέθηκε να σχετίζεται με δείκτες αρτηριακής σκληρίας γεγονός που ενδεχόμενα υποδηλώνει μη συμμετοχή της στην ανάπτυξη των αντίστοιχων αγγειακών βλαβών.