Πολυεπίπεδη μοντελοποίηση και ανάλυση βιοσημάτων της κολπικής καρδιακής λειτουργίας στην κολπική μαρμαρυγή

Abstract

Atrial Fibrillation (AF) is one of the most common atrial arrhythmias. The initiation and perpetuation of AF is related to atrial remodeling affecting the electrical and structural characteristics of the atria. The diagnosis and understanding of the pathophysiological mechanisms is succeeded using invasive or not techniques. P-wave morphology, as recorded by the surface electrocardiogram (ECG), depends on the origin of the sinus rhythm (SR) and the atrial conduction routes, whereas, the its analysis in patients with history of AF, during SR, has revealed differences compared with the signals derived from healthy individuals. To better understand the pathophysiology of AF there is a need to link different levels of analysis, in order to interpret macroscopic observations, through a surface electrocardiogram, with changes occurring at the cell and tissue levels. Towards this direction, computational modeling can be used as it is a reproducible and non-invasive method of analyzing the electrical activity of the heart.The goal of this present thesis was the beat-to-beat analysis of the P-waves in patients with a history of paroxysmal AF (pAF) during SR and the detection of differences with the corresponding waves from healthy volunteers, with the ultimate goal to differentiate these groups. In addition, an attempt was made to interpret these differences through microscopic simulations in order to investigate the different atrial activation patterns in those groups.In more detail, for the macroscopic analysis of AF, ECG data from patients with a history of pAF and from healthy volunteers were analyzed. The beat-to-beat morphological characteristics of P-waves, during SR, were analyzed in both time and time-frequency domain, with the ultimate goal to study the changes that may occur in patients with pAF and which can be used as the basis for distinguishing between pathological and healthy individuals. The results of macroscopic analysis revealed the existence of a secondary P-wave morphology, while the proportion of the beats where the P-wave follows the secondary morphology is higher in patients with a history of pAF. In addition, the time-frequency analysis of the P-waves, which follow the main morphology, led to the development of a classifier that can accurately distinguish (93.75%) signals derived pAF and healthy volunteers during SR. The proposed methodology is available to the clinical practitioner to predict AF occurrence and to perform further analyzes.The difference in the percentage of the P-wave following the main morphology and their spectral characteristics implies greater electrical instability of the atrial substrate in patients with pAF and different conduction patterns. This observation has led to the hypothesis that the multiple P-wave morphologies may be the result of a transient shift in the stimulus origin, possibly within the broader anatomical region of the sinus, and that it is the atrial electrical remodeling that contributes to more frequent P-waves following a secondary morphology in patients with pAF. In order to confirm the research hypothesis it was necessary to use computational models and conduct simulations of the electrical propagation in the atria. After an extensive bibliographic review, which revealed the lack of studies investigating this case, a two-dimensional geometric model describing the atrial tissue was designed. The electrophysiological characteristics of the atria were adapted to describe both healthy and electrically remodeled tissue. The results show that in electrically remodeled tissue, the displacement of the excitation site within the sinus resulted in significant changes in atrial activation time compared to healthy tissue, and the greater the spatial extent of the remodeling the greater the differences in the completion of the electrophysiological processes. It also revealed the importance of heart rate frequency in changing the timing of electrical activation of the atria.In conclusion, it was found that beat-to-beat P-wave analysis, during SR, can predict the existence of pAF, while computational modeling enables the interpretation of the results of macroscopic analysis. These results underline the need to link the macroscopic findings to the suspected microscopic electrical activity in order to better understand the pathophysiology of AF. This thesis is a step towards computational medicine in cardiology. In the future, a larger sample of signals should be used to improve the performance of the classifier, while it is necessary to use a detailed three-dimensional model of human atria to investigate the reproducibility of the results. Finally, an additional area of research is the investigation of the conditions leading to the transient modification of the stimulus origin within the sinus.

Η κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ) είναι η συνηθέστερη καρδιακή αρρυθμία. Η έναρξη και η διατήρηση της ΚΜ σχετίζεται με φαινόμενα κολπικής αναδιαμόρφωσης, που αναφέρονται στην τροποποίηση των ηλεκτρικών και δομικών χαρακτηριστικών των κόλπων. Η διάγνωση και κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών γίνεται με επεμβατικές και μη μεθόδους. Η μορφολογία ενός κύματος Ρ, όπως αυτό καταγράφεται από το επιφανειακό ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ), εξαρτάται από τη θέση έναρξης του ερεθίσματος και από την ακολουθούμενη αγώγιμη οδό, ενώ η σε βάθος ανάλυση του σε ασθενείς με ιστορικό ΚΜ κατά τη διάρκεια του φλεβοκομβικού ρυθμού, έχει αποκαλύψει διαφορές σε σύγκριση με τα αντίστοιχα κύματα από υγιείς εθελοντές. Για την καλύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας της ΚΜ παρουσιάζεται η ανάγκη σύνδεσης διαφορετικών επιπέδων ανάλυσης, με σκοπό την ερμηνεία των μακροσκοπικών παρατηρήσεων, μέσω ενός ηλεκτροκαρδιογραφήματος επιφανείας, με τις αλλαγές που συντελούνται στο επίπεδο του κυττάρου και του ιστού. Η υπολογιστική μοντελοποίηση μπορεί να χρησιμοποιηθεί προς αυτή την κατεύθυνση καθώς αποτελεί μία αναπαραγώγιμη και μη επεμβατική μέθοδο ανάλυσης της ηλεκτρικής δραστηριότητας της καρδιάς.Ο σκοπός της παρούσας διατριβής υπήρξε η σε βάθος ανάλυση των κυμάτων Ρ, από παλμό σε παλμό, σε ασθενείς με ιστορικό παροξυσμικής ΚΜ (ΠΚΜ) κατά τη διάρκεια του φλεβοκομβικού ρυθμού και η ανίχνευση διαφορών με τα αντίστοιχα κύματα υγιών εθελοντών, με απώτερο στόχο την διερεύνηση της ικανότητας της μεθόδου να διαχωρίζει τις ομάδες αυτές. Επιπλέον έγινε προσπάθεια οι διαφορές αυτές να ερμηνευθούν μέσω διενέργειας προσομοιώσεων σε μικροσκοπικό επίπεδο, ώστε να διερευνηθεί ο διαφορετικός τρόπος ενεργοποίησης των κόλπων στις δύο υπό μελέτη ομάδες.Πιο αναλυτικά, στην μακροσκοπική μελέτη της ΚΜ χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα ΗΚΓ από ασθενείς με ιστορικό ΠΚΜ και από υγιείς εθελοντές. Τα μορφολογικά χαρακτηριστικά των κυμάτων Ρ, από παλμό σε παλμό, κατά τη διάρκεια του φλεβόκομβου, αναλύθηκαν τόσο στο πεδίο του χρόνου όσο και στο χρονοφασματικό επίπεδο, με απώτερο στόχο την διερεύνηση αλλαγών που μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς με ΠΚΜ και τα οποία μπορεί να αποτελέσουν τη βάση για τη διάκριση μεταξύ παθολογικών και υγιών ατόμων. Τα αποτελέσματα της μακροσκοπικής ανάλυσης αποκάλυψαν την ύπαρξη μίας δευτερεύουσας μορφολογίας κυμάτων Ρ, ενώ το ποσοστό των παλμών όπου το κύμα Ρ ακολουθεί τη δευτερεύουσα μορφολογία είναι υψηλότερο στους ασθενείς με ιστορικό ΠΚΜ. Επιπλέον η χρονοφασματική ανάλυση των κυμάτων Ρ, τα οποία ακολουθούν την κύρια μορφολογία, οδήγησε στην δημιουργία ενός ταξινομητή ο οποίος είναι δυνατό να διακρίνει, με μεγάλη ακρίβεια (93.75%), τα σήματα ασθενών με ΠΚΜ από τα υγιή σήματα, κατά τη διάρκεια φλεβοκομβικού ρυθμού. Η προτεινόμενη μεθοδολογία είναι διαθέσιμη στον κλινικό ιατρό για τη πρόβλεψη της εμφάνισης ΚΜ και τη διενέργεια περαιτέρω αναλύσεων.Η διαφορά στο ποσοστό της κύριας μορφολογίας του κύματος Ρ και των χρονοφασματικών τους χαρακτηριστικών υποδηλώνει μεγαλύτερη ηλεκτρική αστάθεια του κολπικού υποστρώματος σε ασθενείς με ΠΚΜ και διαφορετικούς τρόπους αγωγής στους κόλπους. Η παρατήρηση αυτή οδήγησε στην υπόθεση ότι οι πολλαπλές μορφολογίες του κύματος Ρ σε ένα ΗΚΓ, μπορεί να είναι αποτέλεσμα της τυχαίας αλλαγής της θέσης έναρξης του ερεθίσματος, πιθανώς εντός της ευρύτερης ανατομικής περιοχής του φλεβόκομβου, και ότι η ηλεκτρική αναδιαμόρφωση των κόλπων είναι αυτή η οποία συμβάλλει ώστε συχνότερα να καταγράφονται κύματα Ρ που ακολουθούν τη δευτερεύουσα μορφολογία στους ασθενείς με ΠΚΜ. Για την επιβεβαίωση της ερευνητικής υπόθεσης κρίθηκε απαραίτητη η χρήση υπολογιστικών μοντέλων και η διενέργεια προσομοιώσεων της ηλεκτρικής διάδοσης στους κόλπους. Μετά από μία εκτενή βιβλιογραφική ανασκόπηση, η οποία αποκάλυψε την απουσία μελετών που να ερευνούν τη συγκεκριμένη υπόθεση, σχεδιάστηκε μία δισδιάστατη γεωμετρική δομή που περιγράφει τον κολπικό ιστό. Τα ηλεκτροφυσιολογικά χαρακτηριστικά των κόλπων προσαρμόστηκαν κατάλληλα ώστε να περιγράψουν τόσο τον υγιή όσο και τον ηλεκτρικά αναδιαμορφωμένο ιστό. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι σε ηλεκτρικά αναδιαμορφωμένο ιστό, η μετατόπιση της θέσης διέγερσης, εντός της περιοχής του φλεβόκομβου, οδήγησε σε σημαντικές αλλαγές στον χρόνο ενεργοποίησης των κόλπων, σε σύγκριση με τον υγιή ιστό, ενώ όσο μεγαλύτερη ήταν η χωρική έκταση της αναδιαμόρφωσης τόσο μεγαλύτερες οι αλλαγές στου χρόνους ολοκλήρωσης των ηλεκτροφυσιολογικών διαδικασιών. Επίσης αποκαλύφθηκε η σημασία της συχνότητας του καρδιακού ρυθμού στην μεταβολή των χρόνων ηλεκτρικής ενεργοποίησης των κόλπων. Συμπερασματικά, βρέθηκε ότι η ανάλυση των κυμάτων Ρ, από παλμό σε παλμό, κατά τη διάρκεια φλεβοκομβικού ρυθμού, είναι δυνατό να προβλέψει την ύπαρξη ΠΚΜ, ενώ η υπολογιστική μοντελοποίηση παρέχει τη δυνατότητα ερμηνείας των αποτελεσμάτων της μακροσκοπικής ανάλυσης. Τα ευρήματα αυτά υπογραμμίζουν την ανάγκη σύνδεσης των μακροσκοπικών ευρημάτων της ανάλυσης στην υποφαινόμενη ηλεκτρική δραστηριότητα των κόλπων σε μικροσκοπικό επίπεδο, με σκοπό την καλύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογιάς της ΚΜ. Η παρούσα διατριβή αποτελεί ένα βήμα προς την κατεύθυνση της υπολογιστικής ιατρικής στην καρδιολογία. Στο μέλλον, μεγαλύτερο δείγμα σημάτων πρέπει να χρησιμοποιηθεί για την βελτίωση της απόδοσης του ταξινομητή, ενώ είναι απαραίτητη η χρήση ενός λεπτομερούς τρισδιάστατου μοντέλου των ανθρώπινων κόλπων για να διερευνηθεί η αναπαραγωγιμότητα των αποτελεσμάτων σε μικροσκοπικό επίπεδο. Τέλος, ένα επιπλέον πεδίο έρευνας είναι η διερεύνηση των συνθηκών που οδηγούν στην μετατόπιση της θέσης έναρξης του ερεθίσματος, εντός του φλεβόκομβου.